Anticorps DS-8273a administré en association avec le nivolumab chez les sujets atteints d'un cancer colorectal avancé

Critère d'intégration:

1. Un cancer colorectal pathologiquement documenté qui :
2. Est non résécable ou métastatique
3. A subi ≥ 2 thérapies standard antérieures
4. Est compétent en MMR [sélectionné par le site sur la base d'un test d'instabilité microsatellite (MSI) et/ou d'une immunohistochimie (IHC) pour les protéines MMR]
5. Au moins 1 lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) Version 1.1.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance 0 ou 1
7. Taux de MDSC dans le sang périphérique ≥ 10 % de la fraction de cellules mononucléaires (dosé dans un laboratoire central)
8. Fonction adéquate de la moelle osseuse, des reins, du foie et de la coagulation sanguine
9. Capable de se conformer aux visites protocolaires et aux procédures
10. Accepter d'utiliser une forme de contraception hautement efficace ou d'éviter les rapports sexuels pendant et à la fin de l'étude (femmes pendant 23 semaines et hommes pendant 31 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude)
11. Sont pleinement informés de leur maladie et de la nature expérimentale du protocole d'étude (y compris les risques prévisibles et les effets secondaires possibles) et doivent signer et dater un formulaire de consentement éclairé (ICF) approuvé par l'Institutional Review Board (IRB), y compris la portabilité et la responsabilité de l'assurance maladie Autorisation de la loi, le cas échéant, avant l'exécution de toute procédure ou test spécifique à l'étude
12. Sont disposés à fournir des échantillons de diagnostic préexistants ou de tumeurs réséquées disponibles. La fourniture de biopsies tumorales fraîches est facultative pour tous les sujets des cohortes d'escalade de dose. Dans la cohorte Dose Expansion, jusqu'à 6 sujets peuvent être invités à fournir des biopsies tumorales avant et après le traitement en fonction de l'éligibilité à la procédure. Pour les sujets qui n'ont pas de statut ROR, l'inclusion dans l'escalade de dose et l'expansion de dose peut être obtenue en fournissant une biopsie tumorale fraîche pour le test ROR.
13. Les sujets asthmatiques nécessitant une utilisation intermittente de bronchodilatateurs (tels que l'albutérol) ne seront pas exclus de cette étude. Les stéroïdes inhalés et les injections intra-articulaires de stéroïdes sont autorisés dans cette étude.

Critère d'exclusion:

1. Infection active ou comorbidité chronique qui interférerait avec le traitement
2. Antécédents d'autre(s) tumeur(s) maligne(s), à l'exception d'un cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, d'une maladie in situ traitée curativement ou d'autres tumeurs solides traitées curativement, sans signe de maladie depuis ≥ 3 ans.
3. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux.
4. Toute maladie auto-immune active ou antécédents documentés de maladie auto-immune, ou antécédents de syndrome nécessitant l'utilisation concomitante de corticostéroïdes systémiques chroniques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs, à l'exception des sujets atteints de vitiligo, de thyroïdite traitée ou d'asthme/atopie résolu.
5. Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-cytotoxique T-lymphocyte-associated protein-4 (CTLA-4) (ou tout autre anticorps ciblant la cellule T co -voies de stimulation).
6. Testé positif pour les marqueurs sérologiques de l'hépatite B ou C (antigène de surface de l'hépatite B ou anticorps contre le virus de l'hépatite C) ou le virus de l'immunodéficience humaine.
7. Receveur de vaccins dans le mois suivant ou pendant le traitement médicamenteux à l'étude.
8. Nécessite un supplément quotidien d'oxygène.
9. Receveur d'une greffe de cellules souches ou de moelle osseuse.
10. Une condition médicale concomitante qui augmenterait le risque de toxicité, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur.

11. Métastases cérébrales cliniquement actives, définies comme non traitées et symptomatiques, ou nécessitant un traitement avec des stéroïdes ou des anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés.

    Les sujets présentant des métastases cérébrales traitées qui ne sont plus symptomatiques et qui ne nécessitent aucun traitement aux stéroïdes peuvent être inclus dans l'étude s'ils se sont remis de l'effet toxique aigu de la radiothérapie. Un minimum de 4 semaines doit s'être écoulé entre la fin de la radiothérapie du cerveau entier et l'inscription à l'étude (2 semaines pour la radiothérapie stéréotaxique).

12. Toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues à un grade ≤ 1 ou à la ligne de base. Les sujets présentant des toxicités chroniques de grade 2 peuvent être éligibles à la discrétion de l'investigateur après consultation du moniteur médical du sponsor ou de la personne désignée (par exemple, neuropathie induite par la chimiothérapie de grade 2).
13. Traitement systémique avec thérapie anticancéreuse, thérapie à base d'anticorps, thérapie aux rétinoïdes ou thérapie hormonale dans les 3 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude ; ou un traitement avec des nitrosourées ou de la mitomycine C dans les 6 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude ; ou un traitement avec des agents ciblés à petite molécule dans les 2 semaines, ou 5 demi-vies avant le traitement médicamenteux à l'étude, selon la plus longue.
14. Radiothérapie thérapeutique ou intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude ou radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude.
15. Participation à une étude clinique thérapeutique dans les 3 semaines précédant le traitement médicamenteux à l'étude (pour les agents ciblant les petites molécules, cette période de non-participation est de 2 semaines ou de 5 demi-vies, selon la plus longue des deux), ou participation actuelle à d'autres procédures expérimentales.
16. Enceinte ou allaitante, ou planifiant une grossesse.
17. Toxicomanie ou conditions médicales telles que des maladies cardiaques ou pulmonaires cliniquement significatives ou des conditions psychologiques, qui peuvent, de l'avis de l'investigateur, interférer avec la participation du sujet à l'étude clinique ou à l'évaluation des résultats de l'étude clinique.
18. Espérance de vie < 3 mois, de l'avis de l'enquêteur.