Estudio de farmacocinética y farmacodinámica de SEG101 (Crizanlizumab) en pacientes con enfermedad de células falciformes (ECF) con crisis vaso-oclusiva (COV)
Un estudio abierto, multicéntrico y de fase 2 para evaluar PK/PD de SEG101 (Crizanlizumab), con o sin hidroxiurea/hidroxicarbamida, en pacientes de células falciformes con crisis vasooclusiva
El propósito del estudio CSEG101A2202 fue caracterizar la PK y PD de SEG101/crizanlizumab a 5 mg/kg y evaluar la seguridad y eficacia de SEG101/crizanlizumab en pacientes con SCD.
El estudio CSEG101A2202 se diseñó como un estudio abierto, multicéntrico y de fase II. Los primeros 45 pacientes (para identificar 27 pacientes evaluables) se inscribieron en el grupo de tratamiento con 5,0 mg/kg de crizanlizumab para completar el muestreo farmacocinético/farmacodinámico completo en la semana 1 y la semana 15. En todos los pacientes, se recogieron muestras PK/PD antes de cada dosis. Además, a lo largo del estudio (y cuando fue posible), a todos los pacientes se les extrajo sangre para suero para evaluar PK y PD extraídas en los momentos de inicio y resolución de cada evento VOC, fiebre o infección. Una vez que se inscribieron hasta 45 pacientes, 12 pacientes adicionales se inscribieron en el grupo de tratamiento exploratorio y comenzaron con 7,5 mg/kg de crizanlizumab.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Florida
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Orange, Florida, Estados Unidos, 32763
- Novartis Investigative Site
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Tampa, Florida, Estados Unidos, 33606
- Novartis Investigative Site
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30342
- Childrens Healthcare of Atlanta .
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Augusta, Georgia, Estados Unidos, 30912
- Augusta University Georgia Patient Treatment
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21201
- University of Maryland Medical Ctr
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New York
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Bronx, New York, Estados Unidos, 10467
- Childrens Hospital at Montefiore
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Medical Center Patient Treatment
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Greenville, North Carolina, Estados Unidos, 27858
- East Carolina University East Carolina University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104-4399
- Childrens Hospital Of Philadelphia Patient Treatment
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
- Medical Uni of South Carolina Medical Univ of SC
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Columbia, South Carolina, Estados Unidos, 29203
- M Francisco Gonzalez MD PA .
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Rock Hill, South Carolina, Estados Unidos, 29732
- Carolina Blood and Cancer Care of South Carolina
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes masculinos y femeninos no embarazadas de 16 a 70 años de edad (inclusive)
- Diagnóstico confirmado de enfermedad de células falciformes mediante electroforesis de hemoglobina o cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) [realizada localmente]. Todos los genotipos de enfermedad de células falciformes son elegibles.
- Experimentó al menos 1 VOC en los 12 meses anteriores a la selección, según lo determinado por el historial médico.
- Si recibe HU/HC o un agente estimulante de la eritropoyetina, debe haber estado recibiendo el medicamento durante al menos 6 meses antes de la selección.
- Hemoglobina ≥4,0 g/dL. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 x 109/L y recuento de plaquetas ≥75 x 109/L
- Función renal y hepática adecuada según se define:
- FG ≥45 ml/min/1,73 m2 calculados por CKD-EPI
- ALT ≤3 x LSN
- Bilirrubina directa (conjugada) ≤2 x LSN
- Estado funcional ECOG ≤2
- Consentimiento informado por escrito (o asentimiento/consentimiento de los padres para sujetos menores) antes de cualquier procedimiento de selección
Criterio de exclusión:
- Historia del trasplante de células madre.
- VOC agudo que finaliza 7 días antes de la primera dosificación
- Hospitalización en curso antes de la selección
- Productos sanguíneos recibidos dentro de los 30 días posteriores a la primera dosificación
- Participar en un programa de transfusiones crónicas (serie de transfusiones planificadas previamente con fines profilácticos)
- Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales
- Recibió un anticuerpo monoclonal o un agente basado en inmunoglobulina dentro de 1 año de la selección, o tiene inmunogenicidad documentada para un biológico anterior.
- Recibió tratamiento activo en otro ensayo de investigación dentro de los 30 días (o 5 vidas medias de ese agente, lo que sea mayor) antes de la Selección
- Infección activa significativa o inmunodeficiencia (incluido el uso crónico de medicamentos inmunosupresores)
- QTcF en reposo ≥470 ms en el pretratamiento (línea de base) u otra anomalía cardíaca o de repolarización cardíaca
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: crizanlizumab
Medicamento SEG101 (crizanlizumab) en una dosis de 5,0 mg/kg (o 7,5 mg/kg para el grupo exploratorio) mediante infusión intravenosa.
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Crizanlizumab se administró en infusión intravenosa durante 30 minutos a la dosis asignada el día 1 de la semana 1, el día 1 de la semana 3 y luego el día 1 de cada ciclo de 4 semanas.
Ciclo = 28 días
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Farmacocinética (PK): AUCd15 y AUCtau de crizanlizumab a 5,0 mg/kg en pacientes con anemia de células falciformes (SCD)
Periodo de tiempo: 1.ª dosis: Día 1: (predosis, 0,5, 1, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis, días 4, 8 y 15; 5.ª dosis: Día 1 (predosis, 0,5, 1, 2, 4 , 6 y 24 horas después de la dosis), Días 4, 8, 15, 22 y 29
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Caracterizar la farmacocinética de crizanlizumab a 5,0 mg/kg en pacientes con ECF.
AUCd15: El AUC desde el tiempo cero hasta el último tiempo de muestreo de concentración medible (tlast) (masa x tiempo x volumen-1) después de una dosis única AUCtau: El AUC calculado hasta el final de un intervalo de dosificación (tau) en estado estacionario (cantidad x tiempo x volumen-1)
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1.ª dosis: Día 1: (predosis, 0,5, 1, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis, días 4, 8 y 15; 5.ª dosis: Día 1 (predosis, 0,5, 1, 2, 4 , 6 y 24 horas después de la dosis), Días 4, 8, 15, 22 y 29
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PK: Cmax de crizanlizumab a 5,0 mg/kg en pacientes con anemia de células falciformes (SCD)
Periodo de tiempo: Después de la dosis inicial (semana 1) y después de dosis múltiples (estado estacionario, semana 15)
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Caracterizar la farmacocinética de crizanlizumab a 5,0 mg/kg en pacientes con ECF.
Cmax: La concentración sérica máxima (pico) observada del fármaco después de la administración de la dosis (masa x volumen-1).
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Después de la dosis inicial (semana 1) y después de dosis múltiples (estado estacionario, semana 15)
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Concentraciones previas a la dosis antes de cada dosis del fármaco del estudio
Periodo de tiempo: Predosis el día 1 en las semanas 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51
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Caracterizar la farmacocinética de crizanlizumab a 5,0 mg/kg en pacientes con ECF, por concentraciones séricas por grupo de tratamiento. Los datos se recopilaron antes de cada dosis del fármaco del estudio; A partir de la semana 3 (dosis de carga), las concentraciones previas a la dosis (mínimo) se obtuvieron cada 4 semanas. |
Predosis el día 1 en las semanas 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51
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Porcentaje de inhibición de la selectina P después de la dosis inicial (PD-AUCd15), después de dosis múltiples (PD-AUCd29) de crizanlizumab a 5,0 mg/kg en pacientes con anemia de células falciformes (SCD)
Periodo de tiempo: 1.ª dosis: Día 1: (predosis, 0,5, 1, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis, días 4, 8, 15; 5.ª dosis: Día 1 (predosis, 0,5, 1, 2, 4 , 6 y 24 horas después de la dosis), Días 4, 8, 15, 22 y 29
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PD-AUCd15 y PD-AUCd29 se derivaron de los datos de inhibición de selectina P de la semana 1 y la semana 15, respectivamente. Caracterizar la PD de crizanlizumab a 5,0 mg/kg en pacientes con ECF. El área bajo la curva (AUC) del porcentaje de inhibición de la selectina P versus el perfil de tiempo después de la dosis inicial (PD-AUCd15) y después de dosis múltiples (PD-AUCd29) es siendo reportado. |
1.ª dosis: Día 1: (predosis, 0,5, 1, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis, días 4, 8, 15; 5.ª dosis: Día 1 (predosis, 0,5, 1, 2, 4 , 6 y 24 horas después de la dosis), Días 4, 8, 15, 22 y 29
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Porcentaje de inhibición de la selectina P antes de cada dosis del fármaco del estudio de crizanlizumab a 5,0 mg/kg en pacientes con anemia de células falciformes (SCD)
Periodo de tiempo: Predosis el día 1 para las semanas 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31,35, 39, 43, 47, 51 (a las 0 h o antes de la dosis)
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Caracterizar el efecto PD de crizanlizumab en términos de porcentaje de inhibición de la selectina P antes de la dosis del fármaco del estudio de 5 mg / kg en pacientes con ESC.
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Predosis el día 1 para las semanas 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31,35, 39, 43, 47, 51 (a las 0 h o antes de la dosis)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa anualizada de eventos de crisis vasooclusiva (VOC) que conducen a una visita de atención médica en la clínica/sala de urgencias (ER)/hospital
Periodo de tiempo: Línea de base (semana 1) hasta aprox. 45 meses (exposición media al tratamiento)
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Evaluar la eficacia de crizanlizumab a 5,0 mg/kg y 7,5 mg/kg en pacientes con anemia de células falciformes (SCD). Tasa anualizada de VOC=(Número de VOC reportados hasta la fecha de finalización ×365,25)/(Fin fecha - fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio+1). La fecha de finalización se define como el mínimo de (fecha de la última dosis hasta la interrupción del tratamiento + 27 días, fecha de inicio o interrupción de HU/HC o L-glutamina u otras terapias como voxelotor y eritropoyetina para tratar la ECF o para prevenir/reducir los COV , fecha de corte). |
Línea de base (semana 1) hasta aprox. 45 meses (exposición media al tratamiento)
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Tasa anualizada de eventos de VOC tratados en el hogar (basada en la documentación del proveedor de atención médica después del contacto telefónico con el paciente)
Periodo de tiempo: Línea de base (semana 1) hasta aprox. 45 meses (exposición media al tratamiento)
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Evaluar la eficacia de crizanlizumab a 5,0 mg/kg y 7,5 mg/kg en pacientes con ECF. Tasa anualizada de VOC=(Número de VOC reportados hasta la fecha de finalización ×365,25)/(Fin fecha - fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio+1). La fecha de finalización se define como el mínimo de (fecha de la última dosis hasta la interrupción del tratamiento + 27 días, fecha de inicio o interrupción de HU/HC o L-glutamina u otras terapias como voxelotor y eritropoyetina para tratar la ECF o para prevenir/reducir los COV , fecha de corte). |
Línea de base (semana 1) hasta aprox. 45 meses (exposición media al tratamiento)
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Tasa anualizada de hospitalizaciones y visitas a la sala de emergencias (ER) totales y relacionadas con COV
Periodo de tiempo: Baseine (semana 1) hasta aprox. 45 meses (exposición media al tratamiento)
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Evaluar la eficacia de crizanlizumab a 5,0 mg/kg y 7,5 mg/kg en pacientes con ECF. Tasa anualizada de hospitalizaciones y visitas a urgencias = número de hospitalizaciones y visitas a urgencias informadas hasta la fecha de finalización × 365,25/(Fecha de finalización - fecha de inicio del tratamiento + 1). La fecha de finalización se define como el mínimo de (fecha de la última dosis hasta la interrupción del tratamiento + 27 días, fecha de inicio o interrupción de HU/HC o L-glutamina u otras terapias como voxelotor y eritropoyetina para tratar la ECF o para prevenir/reducir los COV , fecha de corte). |
Baseine (semana 1) hasta aprox. 45 meses (exposición media al tratamiento)
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Días anualizados de hospitalizaciones y visitas a la sala de emergencias (ER) totales y relacionadas con COV
Periodo de tiempo: Línea de base (semana 1) hasta aprox. 45 meses (exposición media al tratamiento)
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Evaluar la eficacia de crizanlizumab a 5,0 mg/kg y 7,5 mg/kg en pacientes con ECF para hospitalizaciones y visitas a urgencias. Días anualizados de todas las hospitalizaciones y visitas a urgencias = Número de días de todas las hospitalizaciones y visitas a urgencias × 365,25/(Fecha de finalización - fecha de inicio del tratamiento + 1). La fecha de finalización se define como el mínimo de (fecha de la última dosis hasta la interrupción del tratamiento + 27 días, fecha de inicio o interrupción de HU/HC o L-glutamina u otras terapias como voxelotor y para tratar la ECF o para prevenir/reducir los COV, fecha de corte). |
Línea de base (semana 1) hasta aprox. 45 meses (exposición media al tratamiento)
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Tasa anualizada de cada subcategoría de todos los eventos de COV (síndrome torácico agudo (SCA), priapismo, cisis vasooclusiva de células falciformes no complicada (COV SC no complicada))
Periodo de tiempo: Línea de base (semana 1) hasta aprox. 45 meses (exposición media al tratamiento)
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Evaluar la eficacia de crizanlizumab a 5,0 mg/kg y 7,5 mg/kg en pacientes con ECF. La tasa anualizada de referencia (BL) de VOC se define como el número de VOC informados en los últimos 12 meses en el eCRF. Tasa anualizada de VOC=(Número de VOC reportados hasta la fecha de finalización ×365,25)/(Fin fecha - fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio+1). La fecha de finalización se define como el mínimo de (fecha de la última dosis hasta la interrupción del tratamiento + 27 días, fecha de inicio o interrupción de HU/HC o L-glutamina u otras terapias como voxelotor y eritropoyetina para tratar la ECF o para prevenir/reducir los COV , fecha de corte). |
Línea de base (semana 1) hasta aprox. 45 meses (exposición media al tratamiento)
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Tasa anualizada de eventos de COV (incluidas visitas de atención médica y tratamiento domiciliario)
Periodo de tiempo: Línea de base (semana 1) hasta aprox. 45 meses (exposición media al tratamiento)
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Evaluar la eficacia de crizanlizumab a 5,0 mg/kg y 7,5 mg/kg en pacientes con ECF. Tasa anualizada de VOC=(Número de VOC reportados hasta la fecha de finalización ×365,25)/(Fin fecha -fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio+1). La fecha de finalización se define como el mínimo de (fecha de la última dosis hasta la interrupción del tratamiento + 27 días, fecha de inicio o interrupción de HU/HC o L-glutamina u otras terapias como voxelotor y eritropoyetina para tratar la ECF o para prevenir/reducir COV, fecha límite). |
Línea de base (semana 1) hasta aprox. 45 meses (exposición media al tratamiento)
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Número de participantes con inmunogenicidad (IG) por cualquier estado positivo
Periodo de tiempo: Valor inicial (semana 1), posterior al valor inicial (aproximadamente 45 meses (exposición mediana))
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Evaluar la seguridad y tolerabilidad de crizanlizumab a 5,0 mg/kg y 7,5 mg/kg en pacientes con ECF según el porcentaje de participantes con algún estado positivo.
La inmunogenicidad es la medición de anticuerpos antifármaco (ADA) contra crizanlizumab.
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Valor inicial (semana 1), posterior al valor inicial (aproximadamente 45 meses (exposición mediana))
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Investigadores
- Director de estudio: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
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- CSEG101A2202
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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