Avelumab con ácido valproico en el cáncer asociado a virus (LATENT)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener 18 años de edad o más.
• Los pacientes con los siguientes diagnósticos histológicamente confirmados serán elegibles para la inscripción: SCCHN p16 positivo; carcinoma de células escamosas del cuello uterino; carcinoma de células escamosas de vagina o vulva p16 positivo; carcinoma de células escamosas del pene p16 positivo; carcinoma de células escamosas del ano o del canal anal p16 positivo; NPC positivo para EBER; Linfoma de Hodgkin y no Hodgkin EBER positivo.
• Nota: los pacientes con SCC positivo para p16 de origen primario desconocido que cumplan con los requisitos mínimos de expectativa de vida y estado funcional también serán elegibles para la inscripción, ya que se puede suponer que la mayoría de estos pacientes representan una enfermedad asociada con el VPH.
• Los pacientes deben ser capaces de dar su consentimiento para la inscripción y el tratamiento.
• Los pacientes con un estado funcional de ECOG 0-1(51) serán elegibles para la inscripción (consulte el apéndice 1).
• La enfermedad medible debe estar presente según los criterios irRECIST(50).
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero (u orina) negativa en el momento de la selección.
• Los pacientes en edad fértil/reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces, según lo defina el investigador, durante el período de tratamiento del estudio y durante un período de 60 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Un método de control de la natalidad altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta.
• Nota: la abstinencia es aceptable si está establecida y es un método anticonceptivo preferido por el paciente y se acepta como norma local.
• Las pacientes que estén amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Ausencia de cualquier condición que impida el cumplimiento del protocolo de estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo.
• Se deben cumplir los siguientes valores adecuados de laboratorio de función orgánica:

• Hematológico:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1,5 x109/L
  • Recuento de plaquetas >100 x109/L
  • Hemoglobina >9 g/dl (puede haber sido transfundida)

• Renal:

  o Depuración de creatinina estimada ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o método estándar institucional local)

• Hepático:

  • Bilirrubina sérica total <1,5x LSN
  • AST y ALT <2,5x ULN (o ≤ 5 x ULN para sujetos con enfermedad metastásica documentada en el hígado)
  • Albúmina sérica > 25 g/L

• Coagulación:

  • Relación internacional normalizada (INR) <1,5x ULN (a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes)
  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) <1,5x ULN (a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes)

Criterio de exclusión:

• Historia de neumonitis que requiere tratamiento con esteroides.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York Clase II ), o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna o una neoplasia maligna concurrente;
• Las excepciones incluyen pacientes que han estado libres de enfermedad durante 5 años, o pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado o carcinoma in situ tratado con éxito, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ.
• Metástasis cerebrales activas o enfermedad leptomeníngea.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas que se mantengan estables durante 6 semanas serán elegibles para la inscripción.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia.
• Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por lo siguiente: a. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular); b. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente; C. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en el cribado (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva).
• Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipo o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor.
• No se excluirán pacientes con hipertiroidismo o hipotiroidismo pero que estén estables con el reemplazo hormonal.
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de Avelumab y durante los ensayos, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
• El paciente no será elegible si el paciente es o tiene un familiar directo (p. ej., cónyuge, padre/tutor legal, hermano o hijo) que es personal del centro de investigación o del patrocinador directamente involucrado en este ensayo, a menos que la posible aprobación del IRB (por el presidente o designada) se otorga permitiendo una excepción a este criterio para un tema específico.
• Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de Grado ≤ 2 u otro Grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3).
• Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, como colitis inmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas, incluidas ideas o conductas suicidas recientes (en el último año) o activas; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.