Ipilimumab o FOLFOX en combinación con nivolumab y trastuzumab en adenocarcinoma esofagogástrico HER2 positivo (INTEGA)

Criterios de inclusión:

1. Todos los sujetos deben tener adenocarcinoma esofagogástrico inoperable, avanzado o metastásico.
2. Los sujetos deben tener una enfermedad HER2 positiva definida como IHC 3+ o IHC 2+, esta última en combinación con ISH+, evaluada localmente en un tumor primario o metastásico (Nota: disponibilidad de tumores representativos fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) tejido para confirmación central de HER2 es obligatorio (Preferiblemente biopsia fresca))
3. El sujeto debe no haber sido tratado previamente con tratamiento sistémico (incluidos los inhibidores de HER 2) administrado como terapia principal para la enfermedad metastásica o avanzada.
4. Se permiten quimioterapia, radioterapia y/o quimiorradioterapia adyuvantes o neoadyuvantes previas, siempre que la última administración del último régimen (el último que se administró) haya ocurrido al menos 3 meses antes de la aleatorización.
5. Los sujetos deben tener una enfermedad medible o evaluable no medible según la evaluación del investigador, de acuerdo con RECIST v1.1 (Apéndice D).
6. Puntuación del estado funcional de ECOG de 0 o 1 (Apéndice B).

7. Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios (usando NCI CTCAE v.4.03):

   • WBC ≥ 2000/µL
   • Neutrófilos ≥ 1500/uL
   • Plaquetas ≥ 100x10^3/µL
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • eGFR ≥ 30 ml/min (p. ej. fórmula MDRD, apéndice G)
   • AST ≤ 3,0 x ULN (o ≤ 5,0X ULN si hay metástasis hepáticas)
   • ALT ≤ 3,0 x ULN (o ≤ 5,0X ULN si hay metástasis hepáticas)
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert que deben tener un nivel de bilirrubina total < 3,0 x ULN)
8. Hombres y mujeres, ≥ 18 años de edad
9. Los sujetos deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del sujeto.
10. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.
11. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio. Las mujeres no deben estar amamantando.
12. WOCBP debe usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante un período de 30 días (duración del ciclo ovulatorio) más el tiempo requerido para que el fármaco en investigación experimente 5 vidas medias. Las semividas terminales de nivolumab e ipilimumab son de aproximadamente 25 y 15 días, respectivamente. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante aproximadamente 5 meses (30 días más el tiempo necesario para que nivolumab experimente 5 semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.
13. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante un período de 90 días (duración de la renovación del esperma) más el tiempo requerido para que el fármaco en investigación experimente 5 vidas medias. Las semividas terminales de nivolumab e ipilimumab son de aproximadamente 25 y 15 días, respectivamente. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben continuar con la anticoncepción durante aproximadamente 7 meses (90 días más el tiempo requerido para que nivolumab experimente 5 semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación. Además, los sujetos masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante este tiempo.

Criterio de exclusión:

1. Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores a la inclusión, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. in situ del cuello uterino, cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa)
2. Sujetos con metástasis conocidas del SNC no tratadas. Los sujetos son elegibles si las metástasis del SNC se tratan adecuadamente y los sujetos regresan neurológicamente a la línea de base (excepto por signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del SNC) durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización. Además, los sujetos deben estar sin corticosteroides o con una dosis estable o decreciente de < 10 mg diarios de prednisona (o equivalente) durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización.
3. Antecedentes de exposición a las siguientes dosis acumuladas de antraciclinas (epirrubicina > 720 mg/m2, doxorrubicina o doxorrubicina liposomal > 360 mg/m2, mitoxantrona > 120 mg/m2 e idarrubicina > 90 mg/m2, otras (p. ej., doxorrubicina liposomal u otras antraciclina superior al equivalente de 360 ​​mg/m2 de doxorrubicina). Si se ha utilizado más de una antraciclina, la dosis acumulada no debe exceder el equivalente a 360 mg/m2 de doxorrubicina
4. FEVI basal anormal, evaluada por ecocardiograma [ECHO], exploración de adquisición multigated (MUGA) o exploración por resonancia magnética (IRM) cardíaca
5. Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requieren reemplazo hormonal o trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico pueden inscribirse. En caso de duda, se recomienda consultar al monitor médico antes de firmar el consentimiento informado.
6. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
7. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación o punto de control de las células T caminos
8. Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de Grado ≤ 2 u otro Grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.
9. Cualquier trastorno médico grave o no controlado o infección activa que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio, la administración del fármaco del estudio o afectaría la capacidad del sujeto para recibir el fármaco del estudio.

10. Infecciones agudas o crónicas significativas que incluyen, entre otras:

    • Cualquier prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido
    • Cualquier resultado positivo de la prueba para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indique una infección aguda o crónica.
11. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad al fármaco del estudio o a cualquier componente de los productos.
12. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 30 días antes de la inclusión
13. Paciente que ha sido encarcelado o institucionalizado involuntariamente por orden judicial o por las autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 No. 4 AMG.
14. Pacientes que no pueden dar su consentimiento porque no comprenden la naturaleza, el significado y las implicaciones del ensayo clínico y, por lo tanto, no pueden formar una intención racional a la luz de los hechos [§ 40 Abs. 1 S. 3 No. 3a AMG].