Ipilimumab vagy FOLFOX nivolumabbal és trastuzumabbal kombinációban HER2-pozitív nyelőcső-gyomor adenokarcinómában (INTEGA)

Bevételi kritériumok:

1. Minden alanynak inoperábilis, előrehaladott vagy metasztatikus oesophagogastric adenocarcinomában kell lennie
2. Az alanyoknak HER2-pozitív betegségben kell szenvedniük, mint IHC 3+ vagy IHC 2+, az utóbbit ISH+-szal kombinálva, helyileg elsődleges vagy metasztatikus daganaton értékelve (Megjegyzés: Formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) reprezentatív tumor elérhetősége szövet a HER2 központi megerősítéséhez kötelező (lehetőleg friss biopszia)
3. Az alanynak korábban szisztémás kezelésben (beleértve a HER 2 gátlókat is) nem kell részesülnie, amelyet előrehaladott vagy áttétes betegség elsődleges terápiájaként adtak.
4. Korábbi adjuváns vagy neoadjuváns kemoterápia, sugárterápia és/vagy kemoradioterápia megengedett mindaddig, amíg az utolsó adagolási rendet (amelyiket utoljára adták) legalább 3 hónappal a randomizálás előtt végezték.
5. Az alanyoknak mérhető vagy értékelhető, nem mérhető betegséggel kell rendelkezniük a vizsgáló által a RECIST v1.1 (D. függelék) szerint.
6. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1 (B függelék).

7. A szűrési laboratóriumi értékeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak (NCI CTCAE v.4.03 használatával):

   • WBC ≥ 2000/µL
   • Neutrophilek ≥ 1500/uL
   • Vérlemezkék ≥ 100x10^3/µL
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • eGFR ≥ 30 ml/perc (pl. MDRD képlet, G függelék)
   • AST ≤ 3,0 x ULN (vagy ≤ 5,0 X ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen)
   • ALT ≤ 3,0 x ULN (vagy ≤ 5,0 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen)
   • Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknek a teljes bilirubinszintnek < 3,0 x ULN-nek kell lennie)
8. Férfiak és Nők, ≥ 18 évesek
9. Az alanyoknak alá kell írniuk és keltezniük kell egy IRB/IEC által jóváhagyott írásos beleegyezési űrlapot a szabályozási és intézményi irányelvekkel összhangban. Ezt be kell szerezni minden olyan protokollhoz kapcsolódó eljárás elvégzése előtt, amely nem része a normál alanyi gondozásnak.
10. Az alanyoknak hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett látogatásoknak, a kezelési ütemtervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak és a vizsgálat egyéb követelményeinek.
11. A fogamzóképes korú nőknél (WOCBP) negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet (minimum 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység) kell a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 24 órán belül. A nők nem szoptathatnak.
12. A WOCBP-nek rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia 30 napig (az ovulációs ciklus időtartama), plusz a vizsgált gyógyszer 5 felezési idejéig. A nivolumab és az ipilimumab terminális felezési ideje körülbelül 25 nap, illetve 15 nap. A WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére körülbelül 5 hónapig (30 nap plusz a nivolumab 5 felezési idejéhez szükséges idő) a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után.
13. A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak el kell fogadniuk a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat 90 napig (a spermiumforgalom időtartama), plusz a vizsgált gyógyszer 5 felezési idejéhez szükséges időtartamig. A nivolumab és az ipilimumab terminális felezési ideje körülbelül 25 nap, illetve 15 nap. A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után körülbelül 7 hónapig (90 napig plusz a nivolumab 5 felezési idejéhez szükséges idő) folytatniuk kell a fogamzásgátlást. Ezenkívül a férfi alanyoknak hajlandónak kell lenniük arra, hogy ez idő alatt tartózkodjanak a spermaadástól.

Kizárási kritériumok:

1. A vizsgálat tárgyát képező betegségtől eltérő rosszindulatú daganatok a felvételt megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata (pl. várható 5 éves OS > 90%), amelyeket a várt gyógyító eredménnyel kezeltek (például megfelelően kezelt karcinóma méhnyak szitu, bazális vagy laphámsejtes bőrrák, gyógyító szándékkal műtétileg kezelt lokalizált prosztatarák, gyógyító szándékkal műtétileg kezelt in situ ductalis karcinóma)
2. Kezeletlen, ismert központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező alanyok. Az alanyok akkor jogosultak, ha a központi idegrendszeri metasztázisokat megfelelően kezelik, és az alanyok neurológiailag visszaálltak a kiindulási állapotra (kivéve a központi idegrendszeri kezeléssel kapcsolatos reziduális jeleket vagy tüneteket) legalább 2 héttel a randomizálás előtt. Ezen túlmenően, a véletlen besorolás előtt legalább 2 hétig az alanyoknak nem kell kortikoszteroidokat szedniük, vagy napi 10 mg-nál kisebb prednizont (vagy azzal egyenértékű) stabil vagy csökkenő adagot kell kapniuk.
3. A kórtörténetben előfordult antraciklinek következő kumulatív dózisai (epirubicin > 720 mg/m2, doxorubicin vagy liposzómás doxorubicin > 360 mg/m2, mitoxantron > 120 mg/m2 és idarubicin > 90 mg/m2, egyéb (pl. vagy egyéb, liposobinmális doxorubicin 360 mg/m2 doxorubicinnek megfelelő antraciklin). Ha egynél több antraciklint használtak, akkor a kumulatív dózis nem haladhatja meg a 360 mg/m2 doxorubicint.
4. Rendellenes kiindulási LVEF, echocardiogram [ECHO], többszörös felvételezés (MUGA) vagy szívmágneses rezonancia képalkotás (MRI) vizsgálattal értékelve
5. Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedő alanyok. I-es típusú diabetes mellitusban szenvedők, autoimmun pajzsmirigy-gyulladás következtében kialakuló reziduális hypothyreosisban szenvedők, amelyek csak hormonpótlást igényelnek, vagy szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségek (például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia) szenvednek. Bármilyen bizonytalanság esetén ajánlatos az orvosi monitorral konzultálni a beleegyező nyilatkozat aláírása előtt.
6. Azok az alanyok, akiknél a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidok (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszer. Aktív autoimmun betegség hiányában inhalációs vagy helyi szteroidok, valamint napi 10 mg prednizon-ekvivalens feletti mellékvese-pótló dózisok megengedettek.
7. Előzetes kezelés anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-CTLA-4 antitesttel, vagy bármely más olyan antitesttel vagy gyógyszerrel, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy ellenőrzőpontot célozza utak.
8. A korábbi kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); mindazonáltal alopecia, ≤ 2-es fokozatú szenzoros neuropátia vagy más ≤ 2-es fokozat, amely a vizsgáló megítélése alapján nem jelent biztonsági kockázatot, elfogadható.
9. Bármilyen súlyos vagy ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség vagy aktív fertőzés, amely a vizsgáló véleménye szerint növelheti a vizsgálatban való részvétellel, a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, vagy ronthatja az alanynak a vizsgálati gyógyszer befogadására vonatkozó képességét.

10. Jelentős akut vagy krónikus fertőzések, többek között:

    • Bármilyen pozitív teszt humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS)
    • Bármilyen pozitív vizsgálati eredmény hepatitis B vírusra vagy hepatitis C vírusra, amely akut vagy krónikus fertőzésre utal.
11. A vizsgálati gyógyszerrel vagy a termékek bármely összetevőjével szembeni allergia vagy túlérzékenység anamnézisében
12. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati készítménnyel a felvétel előtti utolsó 30 napban
13. Beteg, akit bírósági végzéssel vagy hatósági határozattal bebörtönöztek vagy kényszergyógyintézetbe helyeztek Abs 40. §. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
14. Azok a betegek, akik azért nem tudnak beleegyezni, mert nem értik a klinikai vizsgálat természetét, jelentőségét és következményeit, és ezért a tények fényében nem tudnak racionális szándékot kialakítani [Abs. 40. §. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].