Aumento de la dosis de vorinostat después del trasplante alogénico de células hematopoyéticas

Los niños y adolescentes de 1 a 21 años de edad que se sometan a un alotrasplante de células hematopoyéticas para una neoplasia maligna mieloide (AML, MDS, JMML, MPAL) serán elegibles. No hay restricciones sobre el tipo de donante, el acondicionamiento, la fuente de células madre o el enfoque de profilaxis de la EICH.

Todos los participantes serán tratados en un solo brazo y recibirán inicialmente 2 ciclos de azacitidina estándar postrasplante a una dosis de 32 mg/m2/dosis IV/subcutánea durante 5 días, en ciclos de 28 días. Esto se considera estándar de atención.

Después de que se haya establecido la tolerancia de 2 ciclos de azacitidina, los pacientes serán asignados para recibir vorinostat por vía oral en diferentes niveles de dosis, según la etapa del estudio. Las asignaciones de niveles de dosis se realizarán en un diseño estándar 3+3, mediante el cual se realiza un aumento de la dosis si los pacientes anteriores toleraron la dosis sin toxicidades limitantes de la dosis, y se realiza una reducción de la dosis si se observan toxicidades limitantes de la dosis. La dosis inicial será de 100 mg/m2/dosis los días 1-7 y 15-21 de cada ciclo de 28 días. Esto será además de recibir azacitidina en la dosis fija anterior. Para comenzar cada ciclo, los participantes deberán cumplir con parámetros clínicos específicos para garantizar la seguridad.

Se aumentará o reducirá la dosis de vorinostat entre pacientes hasta que se alcancen los criterios para encontrar la dosis máxima tolerada (MTD), y esto completará el estudio. Los participantes continuarán recibiendo la dosis prescrita de vorinostat hasta por 7 ciclos (9 ciclos en total de azacitidina).

Los participantes son seguidos por toxicidades limitantes de la dosis principalmente durante los primeros dos cursos de terapia combinada (ciclos 3 y 4), pero se les sigue rastreando hasta la finalización de todo el tratamiento combinado potencial (1 año o 7 ciclos combinados, lo que ocurra primero) .

Objetivos principales:

1. Evaluar la dosis máxima tolerada (DMT) de vorinostat utilizado en combinación con dosis bajas de azacitidina después del trasplante alogénico de células hematopoyéticas (aloHCT) para las neoplasias malignas mieloides infantiles.

Objetivos secundarios:

1. Describir las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) del vorinostat usado en combinación con dosis bajas de azacitidina.
2. Describir las tasas de recaída, la mortalidad relacionada con el trasplante, la enfermedad de injerto contra huésped y la supervivencia general.
3. Describir el efecto de la modificación epigenética en la reconstitución de linfocitos en el contexto posterior al TCH.