Efecto de dosis múltiples de modafinilo sobre la farmacocinética de dosis única de lorlatinib en participantes sanos

Criterios de inclusión:

• Participantes masculinos y femeninos que están manifiestamente sanos según lo determinado por una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y ECG.
• Función renal adecuada, que incluye:

Depuración de creatinina estimada ≥90 ml/min calculada mediante la ecuación de colaboración epidemiológica de la enfermedad renal crónica (CKD EPI). En casos equívocos, se puede usar una prueba de recolección de orina de 24 horas para estimar la depuración de creatinina con mayor precisión.

- Función hepática adecuada, que incluye: Bilirrubina sérica total dentro de los límites normales (WNL). Aspartato y alanina aminotransferasa (AST y ALT) WNL. Fosfatasa alcalina WNL.

• Participantes que estén dispuestos y sean capaces de cumplir con todas las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las consideraciones sobre el estilo de vida y otros procedimientos del estudio.
• Los participantes masculinos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde la primera evaluación durante todo el estudio y durante 97 días después de la última dosis del tratamiento asignado si es un participante masculino. Un participante está en edad fértil si, en opinión del investigador, es biológicamente capaz de tener hijos y es sexualmente activo.
• Índice de masa corporal (IMC) de 17,5 a 30,5 kg/m2; y un peso corporal total >50 kg (110 lb).
• Capaz de dar consentimiento informado firmado como se describe en el Apéndice 1, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el documento de consentimiento informado (ICD) y en este

Criterio de exclusión:

• Evidencia o antecedentes de enfermedades hematológicas, renales, endocrinas, pulmonares, gastrointestinales, cardiovasculares, hepáticas, psiquiátricas, neurológicas o alérgicas clínicamente significativas (incluidas las alergias a medicamentos, pero excluyendo las alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en el momento de la dosificación).
• Cualquier condición que posiblemente afecte la absorción del fármaco (p. ej., gastrectomía, colecistectomía).
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C; prueba positiva de VIH, antígeno de superficie de hepatitis B (HepBsAg) o anticuerpo de hepatitis C (HCVAb). Se permite una serología positiva de anticuerpos de superficie contra la hepatitis B (HepBsAb) que indica la vacunación contra la hepatitis B.
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica, incluida la idea o el comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo, o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en el juicio del investigador, haría que el participante no fuera apropiado para participar en este estudio. Se han informado experiencias adversas psiquiátricas en pacientes tratados con modafinilo con muchos, pero no todos, con antecedentes psiquiátricos previos. Los participantes con antecedentes de psicosis, depresión o manía están excluidos de este estudio.
• Uso de medicamentos recetados o de venta libre y suplementos dietéticos y herbales dentro de los 7 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del producto en investigación. Como excepción, se puede utilizar acetaminofén/paracetamol a dosis ≤ 1 g/día. El uso limitado de medicamentos sin receta que no se cree que afecten la seguridad de los participantes o los resultados generales del estudio puede permitirse caso por caso luego de la aprobación del patrocinador.
• Administración previa con lorlatinib dentro de los 30 días (o según lo determinen los requisitos locales) o 5 vidas medias anteriores a la primera dosis de lorlatinib utilizada en este estudio (lo que sea más largo).
• Tratamiento previo con lorlatinib
• Una prueba de drogas en orina positiva, confirmada por una sola repetición.
• Detección de presión arterial (PA) en decúbito supino ≥130 mm Hg (sistólica) o ≥80 mm Hg (diastólica), después de al menos 5 minutos de reposo en decúbito supino. Si la PA es ≥130 mm Hg (sistólica) o ≥80 mm Hg (diastólica), se debe repetir la PA 2 veces más y se debe usar el promedio de los 3 valores de PA para determinar la elegibilidad del participante.
• Antecedentes de pancreatitis (aumento de amilasa o lipasa) o hiperlipidemia.
• ECG de detección de 12 derivaciones en decúbito supino que demuestra un intervalo PR > 200 ms, QT corregido (QTc) > 450 ms o un intervalo QRS > 120 ms.
• Historial de arritmia cardíaca (excluyendo arritmia sinusal asintomática con frecuencia cardíaca >50 y contracción auricular prematura asintomática ocasional y contracciones ventriculares prematuras), historial de bloqueo auriculoventricular (AV), historial de bradicardia sintomática, historial de prolongación del intervalo QTc.
• Participantes con CUALQUIERA de las siguientes anomalías en las pruebas de laboratorio clínico en la selección: nivel de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > límite superior de lo normal (ULN); Nivel de bilirrubina total > LSN; a los participantes con antecedentes de síndrome de Gilbert se les puede medir la bilirrubina directa y serían elegibles para este estudio siempre que el nivel de bilirrubina directa sea ≤ LSN.
• Historial de abuso de alcohol o consumo excesivo de alcohol y/o cualquier otro uso o dependencia de drogas ilícitas dentro de los 6 meses previos a la selección. El consumo excesivo de alcohol se define como un patrón de 5 (hombres) y 4 (mujeres) o más bebidas alcohólicas en aproximadamente 2 horas. Como regla general, la ingesta de alcohol no debe exceder las 14 unidades por semana para hombres o 7 unidades por semana para mujeres (1 unidad = 8 onzas (240 mL) de cerveza, 1 onza (30 mL) de alcohol al 40% o 3 onzas (90 ml) de vino).
• Como el modafinilo es una sustancia controlada, se excluirán los participantes con antecedentes de abuso de drogas.
• Donación de sangre (excluidas las donaciones de plasma) de aproximadamente 1 pinta (500 ml) o más dentro de los 60 días anteriores a la dosificación.
• Antecedentes de sensibilidad a lorlatinib o modafinilo.
• No quiere o no puede cumplir con los criterios de la sección Consideraciones sobre el estilo de vida de este protocolo.
• Participantes masculinos con parejas actualmente embarazadas; participantes masculinos capaces de engendrar hijos que no quieran o no puedan usar un método anticonceptivo altamente efectivo como se describe en este protocolo durante la duración del estudio y durante al menos 97 días después de la última dosis del producto en investigación o más tiempo basado en la mitad del compuesto características de vida, y abstenerse de donar esperma durante la duración del estudio y durante al menos 97 días después de la última dosis del producto en investigación.
• Miembros del personal del sitio del investigador directamente involucrados en la realización del estudio y sus familiares, miembros del personal del sitio supervisados ​​de otro modo por el investigador, o empleados de Pfizer, incluidos sus familiares, directamente involucrados en la realización del estudio.