Evaluación clínica de un ensayo de punto de atención (POC) para identificar fenotipos en el síndrome de dificultad respiratoria aguda (PHIND)

El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es una afección inflamatoria que provoca insuficiencia respiratoria grave y la necesidad de ventilación mecánica. Es un síndrome con una carga global significativa y representa aproximadamente el 24% de los pacientes ventilados mecánicamente en las unidades de cuidados intensivos. Se estima que representa aproximadamente 75000 muertes anuales solo en los EE. UU.

A pesar de décadas de investigación, la mortalidad por SDRA sigue siendo alta, entre el 35 y el 46 %, y aumenta la mortalidad en pacientes con lesiones pulmonares más graves. Los sobrevivientes de ARDS tienen una comorbilidad significativa a largo plazo con una calidad de vida reducida incluso 5 años después de la resolución de la enfermedad. Se han investigado varios agentes farmacológicos como los agonistas β2, las estatinas, el factor de crecimiento de queratinocitos y la aspirina como terapias potenciales para prevenir o tratar el SDRA; sin embargo, hasta la fecha no existe una terapia farmacológica eficaz para el SDRA y la estrategia de tratamiento actual es en gran medida de apoyo.

Una de las razones de la falta de una terapia farmacológica específica probablemente se deba a la heterogeneidad clínica y biológica. Es esencial identificar rápidamente a los pacientes con rasgos específicos de respuesta a la terapia para mejorar nuestras posibilidades de identificar una terapia específica.

Justificación del estudio

Los fenotipos de ARDS tienen diferentes resultados y respuestas a la terapia.

La heterogeneidad clínica y biológica en el SDRA hace que sea esencial identificar fenotipos homogéneos cuando se investigan terapias potenciales.

Un análisis retrospectivo del conjunto de datos clínicos y biológicos recopilados como parte de dos grandes estudios multicéntricos (ARMA y ALVEOLI) utilizando análisis de clases latentes ha identificado al menos dos fenotipos de ARDS. Además, estos dos fenotipos podrían diferenciarse utilizando un conjunto de datos parsimonioso que incluye la presencia de shock, acidosis metabólica y un estado inflamatorio más alto (IL-6 y sTNFr1). El fenotipo hiperinflamatorio demostró resultados significativamente peores en comparación con el fenotipo hipoinflamatorio con mayor mortalidad y menos días sin ventilación y sin insuficiencia orgánica. En el estudio ALVEOLI, en el que se comparó la estrategia de PEEP baja con la de PEEP alta, los dos fenotipos demostraron una respuesta diferencial a la PEEP, lo que sugiere la posibilidad de usar esta clasificación fenotípica para identificar un rasgo de respuesta a la terapia.

Además, en un análisis secundario del estudio HARP-2, un estudio multicéntrico que investiga el potencial de la simvastatina como terapia antiinflamatoria para el SDRA, se confirmó la presencia de un fenotipo hiperinflamatorio e hipoinflamatorio. El fenotipo hiperinflamatorio tuvo una mayor mortalidad a los 28 días, menos días sin ventilador y menos días sin insuficiencia orgánica. Se mejoró la supervivencia de los pacientes clasificados como hiperinflamatorios y aleatorizados a simvastatina.

La implementación de un enfoque de medicina de precisión para identificar pacientes con un rasgo de respuesta a la terapia es crucial para identificar terapias específicas para prevenir o tratar el SDRA. El desarrollo de un ensayo Point of Care (POC) para IL-6 y sTNFr1 para la confirmación prospectiva de los fenotipos inflamatorios utilizando el conjunto de datos parsimoniosos en pacientes con ARDS respaldará un enfoque de medicina de precisión para esta afección.

Un ensayo POC apoyará la medicina de precisión para el SDRA

Los estudios que no muestran ningún beneficio de una intervención pueden ocurrir como resultado de una variedad de razones que incluyen a) la intervención no fue efectiva, b) el diseño del estudio fue deficiente o c) la heterogeneidad de los pacientes. La reducción de la heterogeneidad de pacientes para identificar pacientes con procesos biológicos comunes permitirá la selección de pacientes con una mayor probabilidad de respuesta a la terapia en estudios clínicos. La identificación y la institución de la terapia para pacientes críticamente enfermos con ARDS debe ocurrir rápidamente en vista de la naturaleza de la enfermedad y es probable que el desarrollo de un ensayo POC preciso sea un componente esencial en el descubrimiento de terapias efectivas.