Klinische evaluatie van een Point of Care (POC)-assay om fenotypes in het acute respiratoire distress-syndroom te identificeren (PHIND)

Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is een inflammatoire aandoening die resulteert in ernstig ademhalingsfalen en de noodzaak van mechanische beademing. Het is een syndroom met een aanzienlijke wereldwijde belasting en is goed voor ongeveer 24% van de mechanisch beademde patiënten op intensive care-afdelingen. Alleen al in de VS zijn er jaarlijks naar schatting 75.000 doden.

Ondanks tientallen jaren van onderzoek blijft de mortaliteit als gevolg van ARDS hoog met 35-46%, met toenemende mortaliteit bij patiënten met ernstiger longletsel. ARDS-overlevenden hebben significante comorbiditeit op de lange termijn met verminderde kwaliteit van leven, zelfs 5 jaar nadat de ziekte is verdwenen. Verschillende farmacologische middelen zoals β2-agonisten, statines, keratinocytgroeifactor en aspirine zijn onderzocht als mogelijke therapieën om ARDS te voorkomen of te behandelen, maar tot op heden is er geen effectieve farmacologische therapie voor ARDS en de huidige behandelingsstrategie is grotendeels ondersteunend.

Een reden voor het ontbreken van specifieke farmacologische therapie is waarschijnlijk te wijten aan de klinische en biologische heterogeniteit. Het is essentieel om snel patiënten te identificeren met specifieke therapie-responsieve eigenschappen om onze kans op het identificeren van een specifieke therapie te vergroten.

Reden voor de studie

ARDS-fenotypes hebben verschillende uitkomsten en reacties op therapie.

De klinische en biologische heterogeniteit in ARDS maakt het essentieel om homogene fenotypes te identificeren bij het onderzoeken van mogelijke therapieën.

Een retrospectieve analyse van de klinische en biologische dataset verzameld als onderdeel van twee grote multicentrische onderzoeken (ARMA en ALVEOLI) met behulp van latente klasse-analyse heeft ten minste twee ARDS-fenotypes geïdentificeerd. Bovendien konden deze twee fenotypes worden onderscheiden met behulp van een spaarzame dataset, waaronder de aanwezigheid van shock, metabole acidose en een hogere ontstekingsstatus (IL-6 en sTNFr1). Het hyperinflammatoire fenotype vertoonde significant slechtere resultaten in vergelijking met het hypo-inflammatoire fenotype met hogere mortaliteit en minder beademingsvrije en orgaanfalenvrije dagen. In de ALVEOLI-studie, waar lage PEEP werd vergeleken met hoge PEEP-strategie, vertoonden de twee fenotypes een differentiële respons op PEEP, wat suggereert dat deze fenotypische classificatie mogelijk kan worden gebruikt bij het identificeren van een op therapie reagerende eigenschap.

Bovendien werd in een secundaire analyse van de HARP-2-studie, een multicentrische studie waarin het potentieel van simvastatine als ontstekingsremmende therapie voor ARDS werd onderzocht, de aanwezigheid van een hyper- en hypo-inflammatoir fenotype bevestigd. Het hyperinflammatoire fenotype had een hogere mortaliteit na 28 dagen, minder dagen zonder beademing en minder dagen zonder orgaanfalen. De overleving van patiënten geclassificeerd als hyperinflammatoir en gerandomiseerd naar simvastatine was verbeterd.

Implementatie van een precisiegeneeskundebenadering om patiënten met een therapieresponskenmerk te identificeren, is cruciaal om specifieke therapieën te identificeren om ARDS te voorkomen of te behandelen. De ontwikkeling van een Point of Care (POC)-assay voor IL-6 en sTNFr1 voor prospectieve bevestiging van de inflammatoire fenotypes met behulp van de spaarzame dataset bij patiënten met ARDS zal een precisiegeneeskundige benadering voor deze aandoening ondersteunen.

Een POC-assay zal precisiegeneeskunde voor ARDS ondersteunen

Studies die geen voordeel van een interventie laten zien, kunnen optreden als gevolg van verschillende redenen, waaronder a) de interventie was niet effectief, b) het onderzoeksontwerp was slecht of c) heterogeniteit bij de patiënt. Vermindering van patiëntheterogeniteit om patiënten met gemeenschappelijke biologische processen te identificeren, zal de selectie van patiënten met een grotere kans op therapierespons in klinische studies mogelijk maken. De identificatie en instelling van therapie voor ernstig zieke patiënten met ARDS moet snel plaatsvinden gezien de aard van de ziekte en de ontwikkeling van een nauwkeurige POC-assay zal waarschijnlijk een essentieel onderdeel zijn bij de ontdekking van effectieve therapieën.