Estudio de TPX-0046, un inhibidor de RET/SRC en sujetos adultos con tumores sólidos avanzados que albergan fusiones o mutaciones de RET

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 (o edad ≥ 20 según lo exija la normativa local).
2. Confirmación histológica o citológica de tumores sólidos avanzados/metastásicos que albergan fusiones o mutaciones oncogénicas de RET, que tienen progresión de la enfermedad o son intolerantes a la terapia estándar; O no son elegibles para la terapia estándar o para quienes no existe una terapia estándar; O es poco probable que toleren u obtengan un beneficio clínico de la terapia estándar en opinión del investigador O han rechazado la terapia estándar.
3. Estado funcional ECOG ≤ 1.
4. Existencia de enfermedad medible o evaluable (según criterios de evaluación de Respuesta en tumores sólidos [RECIST v1.1]).
5. Los sujetos con tumores primarios del SNC asintomáticos o metástasis cerebrales son elegibles para el estudio si cumplen con los criterios especificados en el protocolo.
6. Función adecuada de los órganos.
7. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.

Criterio de exclusión:

1. Tumor sólido localmente avanzado que es candidato a tratamiento curativo mediante cirugía radical y/o radioterapia, o quimioterapia.
2. Presencia o antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna primaria dentro de los 3 años que no sean antecedentes de carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente, o cualquier carcinoma in situ tratado adecuadamente.
3. Cirugía mayor dentro de las cuatro semanas del inicio de la terapia.
4. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (ya sea activa o dentro de los seis meses anteriores a la inscripción): infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Clase de clasificación de la New York Heart Association ≥ II), accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, bradicardia sintomática, requerimiento de medicación antiarrítmica. Arritmias cardíacas en curso de CTCAE versión 5.0 grado ≥ 2.

5. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   • Intervalo QT medio corregido en reposo (intervalo de ECG medido desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T) para frecuencia cardíaca (QTc) > 470 mseg obtenido de tres ECG, utilizando el valor de QTc derivado de la máquina de ECG de la clínica de detección
   • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 mseg)
   • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o cualquier medicamento concomitante que prolongue el intervalo QT
6. Infecciones activas clínicamente significativas conocidas no controladas con tratamiento sistémico (bacterianas, fúngicas, virales, incluida la positividad del VIH).
7. Enfermedad gastrointestinal (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o síndrome del intestino corto) u otros síndromes de malabsorción que afectarían la absorción del fármaco.
8. Sujetos que están siendo tratados o que anticipan la necesidad de tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4.
9. Sujetos con necesidad actual o anticipada de medicamentos que son sustratos sensibles de CYP2C9 con índices terapéuticos estrechos.