Étude du TPX-0046, un inhibiteur de RET/SRC chez des sujets adultes atteints de tumeurs solides avancées hébergeant des fusions ou des mutations RET

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans (ou âge ≥ 20 ans tel que requis par la réglementation locale).
2. Confirmation histologique ou cytologique des tumeurs solides avancées/métastatiques abritant des fusions ou des mutations RET oncogènes, qui ont soit une progression de la maladie, soit une intolérance au traitement standard ; OU ne sont pas éligibles au traitement standard ou pour lesquels il n'existe aucun traitement standard ; OU sont peu susceptibles de tolérer ou de tirer un bénéfice clinique du traitement standard de l'avis de l'investigateur OU ont refusé le traitement standard.
3. Statut de performance ECOG ≤ 1.
4. Existence d'une maladie mesurable ou évaluable (selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST v1.1]).
5. Les sujets atteints de tumeurs primaires asymptomatiques du SNC ou de métastases cérébrales sont éligibles pour l'étude s'ils répondent aux critères spécifiés par le protocole.
6. Fonction organique adéquate.
7. Espérance de vie ≥ 12 semaines.

Critère d'exclusion:

1. Tumeur solide localement avancée candidate à un traitement curatif par chirurgie radicale et/ou radiothérapie ou chimiothérapie.
2. Présence ou antécédents de toute autre tumeur maligne primaire dans les 3 ans autre qu'un antécédent de carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité, ou tout carcinome in situ correctement traité.
3. Chirurgie majeure dans les quatre semaines suivant le début du traitement.
4. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (active ou dans les six mois précédant l'inscription) : infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (Classe de classification de la New York Heart Association ≥ II), accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, bradycardie symptomatique, nécessité de médicaments anti-arythmiques. Dysrythmies cardiaques continues de grade CTCAE version 5.0 ≥ 2.

5. L'un des critères cardiaques suivants :

   • Intervalle QT moyen corrigé au repos (intervalle ECG mesuré du début du complexe QRS à la fin de l'onde T) pour la fréquence cardiaque (QTc) > 470 msec obtenu à partir de trois ECG, en utilisant la valeur QTc dérivée de la machine ECG de la clinique de dépistage
   • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR > 250 msec)
   • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT
6. Infections actives connues cliniquement significatives non contrôlées par un traitement systémique (bactériennes, fongiques, virales, y compris la séropositivité au VIH).
7. Maladie gastro-intestinale (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse ou syndrome de l'intestin court) ou autres syndromes de malabsorption qui auraient un impact sur l'absorption du médicament.
8. Sujets traités ou anticipant le besoin d'un traitement avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4.
9. Sujets ayant un besoin actuel ou prévu de médicaments qui sont des substrats sensibles du CYP2C9 avec des indices thérapeutiques étroits.