Eficacia de Gembrax seguido de Folfirinox frente a Folfirinox solo en pacientes con cáncer de páncreas en primera línea metastásico (GABRINOX2)

El cáncer de páncreas es la tercera causa principal de muerte por cáncer en 2016, superando al cáncer de mama. Se estima que para 2030 el cáncer de páncreas se convertirá en la segunda causa principal de muerte por cáncer después del cáncer de pulmón.

Su pronóstico es muy malo, con una tasa de supervivencia global (SG) a los 5 años en todos los estadios del 5,5 %.

En Francia, su incidencia se duplicó en hombres y se triplicó en mujeres entre 1982 y 2012. La Tasa Estandarizada Mundial (MSR) para hombres y mujeres respectivamente fue 4,9% y 2% en 1980 y 10,2% y 6,9% en 2012. Esto significa una tasa de cambio anual de 2,3 para los hombres a 3,9 para las mujeres.

Su diagnóstico suele ser tardío, realizándose en el 50% de los casos en el estadio 4, con opciones de tratamiento limitadas, lo que explica su baja tasa de supervivencia a los 5 años.

Hasta 2011, la gemcitabina siguió siendo el único estándar validado con una mediana de supervivencia de 6 meses.

Se han evaluado muchas combinaciones con gemcitabina, pero no han mostrado una ventaja de supervivencia significativa sobre Gemzar solo.

Los resultados más prometedores informados hasta la fecha siguen siendo la combinación de oxaliplatino, irinotecán y 5 fluorouracilo (FOLFIRINOX), que se convirtió en el tratamiento de primera línea metastásico estándar gracias a los resultados del estudio de fase III, ACCORD11, que aleatorizó gemcitabina a FFX con la primera vez, una ganancia significativa en la mediana de supervivencia, supervivencia libre de progresión y tasa de respuesta a favor del brazo experimental de 6,8 meses frente a 11,1 meses respectivamente ([HR 0,57, 95 % IC, 0,45-0,7 3]; p<0,001 ), 3.3 contra 6.4 ([HR 0,47, 95 % IC, 0,37- 0,59];p<0,001) et de 9,4 % frente a 31,6 % ; p>0,001.

En 2013, la combinación gemcitabina nab-paclitaxel (GEMBRAX) mostró, en un estudio aleatorizado de fase III, en comparación con gemcitabina, una ganancia significativa en términos de mediana de supervivencia, supervivencia sin progresión y tasa de respuesta a favor del brazo experimental, respectivamente para gemcitabina vs GEMBRAX, 6,7 meses vs 8,5 meses ([HR 0,72, 95 % IC, 0,62-0,83];p<0,001) ; 3.7 frente a 5.5. ([HR 0,69, 95 % IC, 0,58- 0,82];p<0,001) et de 7 % frente a 23 % ; p>0,001.

FOLFIRINOX y GEMBRAX, dos protocolos de quimioterapia que han demostrado su eficacia en la 1.ª línea metastásica con una ganancia en términos de tasa de respuesta, supervivencia libre de progresión y mediana de supervivencia pero con un aumento de las toxicidades de grado 3/4, en comparación con el tratamiento con gemcitabina.

Para FOLFIRINOX: una tasa de neutropenia del 45,7 % frente al 21 %, incluido el 5,4 % de neutropenia febril frente al 1,2 %, una tasa de diarrea del 12,7 % frente al 1,8 % y neuropatías periféricas del 9 % frente a 0

Para GEMBRAX neutropenia 38% VS 27% incluyendo 3% neutropenia febril VS 1%, 6% diarrea vs 1% y neuropatía periférica 17% vs 1%:

Dadas las altas toxicidades, solo los pacientes con un estado funcional favorable son elegibles para recibir estos regímenes.

Por lo tanto, el patrocinador consideró un nuevo concepto de tratamiento secuencial con GABRINOX que combina GEMBRAX seguido de FOLFIRINOX, lo que debería permitir, al reducir las toxicidades, aumentar la tasa de respuesta y, al mismo tiempo, la supervivencia libre de progresión y la mediana de supervivencia.

El patrocinador realizó un estudio de fase 1/2 evaluando este protocolo GABRINOX con el objetivo principal de determinar la dosis máxima tolerada y aumentar la tasa de respuesta. La fase 2 es alentadora con una tasa de control de la enfermedad y una tasa de respuesta objetiva del 84,2 % y el 64,9 % respectivamente, supervivencia libre de progresión a los 10,5 meses y supervivencia global a los 15,1 meses, así como un perfil de seguridad más favorable en comparación con los tratamientos no secuenciales ( menos neutropenia 34,5%, neutropenia febril 3,5% y neurotoxicidad 5,2%).

Estos resultados alentadores llevaron al investigador a proponer un estudio de fase 2 que compara el régimen de tratamiento estándar de primera línea FOLFIRINOX con el régimen secuencial GABRINOX con el objetivo principal de comparar la eficacia en términos de tasa de respuesta objetiva.