MLN0128 ja MLN0128 + MLN1117 verrattuna everolimuusin hoitoon aikuisilla, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen kirkassoluinen munuaissyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18 vuotta täyttäneet mies- tai naispuoliset osallistujat.
2. Histologisesti vahvistettu munuaissolusyöpä (RCC), jossa on selkeä solukomponentti.
3. Todisteet siitä, että RCC on edennyt tai metastaattinen.
4. Radiologiset todisteet PD:stä (RECIST-version 1.1 mukaan) joko viimeisimmän RCC:n systeemisen hoidon aikana tai 6 kuukauden sisällä sen jälkeen, kun he ovat lopettaneet ennen osallistumista tähän tutkimukseen.
5. Vähintään yksi aikaisempi VEGF-kohdennettu hoitolinja, mutta enintään 4 aiempaa systeemisen hoidon sarjaa. Altistuminen useammalle kuin yhdelle riville VEGF-kohdennettua hoitoa on hyväksyttävää. Osallistujat ovat saattaneet myös saada aiempaa hoitoa interferonilla, interleukiini 2:lla (IL-2), anti-PD1-vasta-aineilla, kabotsantinibillä tai muilla kokeellisilla aineilla, mutta eivät aiempaa hoitoa millään aineella, joka kohdistuu fosfoinositidi-3-kinaasiin (PI3K), seriiniin/treoniiniin. spesifinen proteiinikinaasi (AKT) tai mekaaninen (tai nisäkäs) rapamysiinikohde (mTOR).
6. Karnofsky Performance Status (KPS) on suurempi tai yhtä suuri kuin (>=) 70 %.
7. Elinajanodote >=3 kuukautta.

8. Naispuoliset osallistujat:

   • ovat postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ennen seulontakäyntiä, TAI
   • ovat kirurgisesti steriilejä, TAI
   • Jos he ovat hedelmällisessä iässä, suostukaa käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)menetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 90 päivän ajan (tai pidempään paikallisen toimeksiannon mukaan). merkintä [esimerkki, Yhdysvaltojen lääkemääräystiedot (USPI), valmisteyhteenveto (SmPC) jne;]) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, TAI
   • Suostu harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on osallistujan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. (Jaksottainen raittius [esimerkki, kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät], vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä.).

   Miesosallistujat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli status postvasektomia), jotka:

   • suostut käyttämään erittäin tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 120 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (tai kauemmin, paikallisen merkinnän mukaisesti [esimerkki, USPI, SmPC jne.]), TAI
   • Sitoudu harjoittamaan todellista raittiutta, kun tämä on osallistujan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista (jaksollinen raittius [esimerkki, kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät naiskumppanille], vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea hyväksyttävät ehkäisymenetelmät. Naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä.).
   • Sitoudut olemaan luovuttamatta siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 120 päivän kuluessa viimeisen tutkimuslääkeannoksen vastaanottamisesta.
9. Sopiva laskimopääsy tutkimuksen edellyttämään verinäytteenottoon.

10. Kliinisten laboratorioarvojen seulonta:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä > = 2000 mikrolitraa kohti (/mcL) ja verihiutaleiden määrä > = 100 000/mcL;
    • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) pienempi tai yhtä suuri kuin (<=) 2,5*normaalin yläraja (ULN);
    • Kokonaisbilirubiini <=1,5*ULN;
    • Cockcroft-Gaultin arvioitu kreatiniinipuhdistuma >=40 millilitraa minuutissa (ml/min) / 1,73 neliömetriä (m^2);
    • Glykosyloitu hemoglobiini (HbA1c) alle (<) 7,0 %, seerumin paastoglukoosi <=130 milligrammaa desilitraa kohden (mg/dl) ja paastotriglyseridit <=300 mg/dl.
11. Vähintään 14 päivää aiemman systeemisen VEGF-kohdistetun hoidon (eli sunitinibi, patsopanibi, aksitinibi tai sorafenibi), sädehoidon tai kirurgisen toimenpiteen päättymisestä, jolloin kaikki hoitoon liittyvät toksisuushäiriöt (paitsi hiustenlähtö ja kilpirauhasen vajaatoiminta) ovat hävinneet joko asteeseen 0 tai 1 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] versio 4.03) tai lähtötasoon.
12. Vähintään 21 päivää viimeisestä bevasitsumabin, muun vasta-aineen tai interferonin annoksesta.
13. Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus, joka on annettu ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että osallistuja voi peruuttaa suostumuksen milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Keskushermoston (CNS) etäpesäke.
2. Muut kliinisesti merkittävät rinnakkaissairaudet, kuten hallitsematon keuhkosairaus, aktiivinen keskushermostosairaus, aktiivinen infektio tai mikä tahansa muu tila, joka saattaa vaarantaa osallistujan osallistumisen tutkimukseen.
3. Tunnettu ihmisen immuunikatovirusinfektio.
4. Tunnettu hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivinen tai tunnettu tai epäilty aktiivinen hepatiitti C -infektio.
5. Aiemmasta maha-suolikanavan leikkauksesta, maha-suolikanavan sairaudesta tai tuntemattomasta syystä johtuvat imeytymishäiriöt, jotka voivat muuttaa everolimuusin, MLN0128:n tai MLN1117:n imeytymistä. Lisäksi osallistujat, joilla on enteerinen avanne, suljetaan pois.
6. Naiset, jotka joko imettävät tai raskaana.

7. Anamneesissa jokin seuraavista viimeisten 6 kuukauden aikana ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen antamista

   • Iskeeminen sydänlihastapahtuma, mukaan lukien hoitoa vaativa angina pectoris ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet;
   • Iskeeminen aivoverisuonitapahtuma, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet;
   • Inotrooppisen tuen tarve (paitsi digoksiini) tai vakava (hallitsematon) sydämen rytmihäiriö (mukaan lukien eteislepatus/värinä, kammiovärinä tai kammiotakykardia);
   • Tahdistimen sijoittaminen rytmin hallintaan;
   • New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta;
   • Keuhkoveritulppa.

8. Merkittävä aktiivinen sydän- ja verisuoni- tai keuhkosairaus, mukaan lukien:

   • Hallitsematon verenpainetauti (eli joko systolinen verenpaine yli [>] 160 elohopeamillimetriä [mm Hg]; diastolinen verenpaine > 95 mm Hg). Verenpainelääkkeiden käyttö verenpaineen hallintaan ennen sykliä 1 päivää 1 on sallittua;
   • Keuhkoverenpainetauti.
   • Hallitsematon astma tai happisaturaatio <90 % valtimoveren kaasuanalyysillä tai huoneilman pulssioksimetrialla.
   • Merkittävä läppäsairaus; vakava regurgitaatio tai ahtauma kuvantamisella riippumatta oireiden hallinnasta lääketieteellisellä toimenpiteellä; tai venttiilin vaihtohistoria.
   • Lääketieteellisesti merkittävä (oireinen) bradykardia.
   • Aiempi rytmihäiriö, joka vaatii implantoitavan sydämen defibrillaattorin.
   • Nopeudella korjatun QT-ajan pidentyminen lähtötilanteessa (QTc; esimerkiksi toistuva QTc-ajan osoittaminen > 480 millisekuntia [ms] tai synnynnäinen, pitkän QT-ajan oireyhtymä tai torsades de pointes).
9. Jos henkilöllä on diagnosoitu tai hoidettu toinen pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen antamista, tai hänellä on aiemmin diagnosoitu toinen pahanlaatuinen kasvain ja hänellä on merkkejä jäljellä olevasta sairaudesta. Osallistujia, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, erittäin matalan riskin eturauhashavainnointi tai minkä tahansa tyyppinen karsinooma in situ, ei suljeta pois, jos heille on tehty täydellinen resektio.
10. Aiempi hoito aineilla, jotka kohdistuvat fosfatidyyli-inositidi-3-kinaaseihin (PI3K), proteiinikinaasi B:hen (AKT) tai rapamysiinin mekaaniseen kohteeseen (mTOR). Osallistujat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä everolimuusille tai rapamysiinijohdannaisille, eivät myöskään sisälly.
11. Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tämän protokollan mukaisen hoidon loppuunsaattamista.
12. Osallistujat, jotka ovat ottaneet protonipumpun estäjää (PPI) 3 päivän sisällä ennen ensimmäisen annoksen tutkimuslääkettä.