Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

HRS-AKI-hoito vinkeillä kirroosipotilaille (Liver-HERO)

maanantai 8. tammikuuta 2024 päivittänyt: Cristina Ripoll, Jena University Hospital

Hepatorenaalisen oireyhtymän ja akuutin munuaisvaurion (HRS-AKI) hoito transjugulaarisella intrahepaattisella portosysteemisellä šuntilla potilailla, joilla on kirroosi. Satunnaistettu kontrolloitu kokeilu

Tutkimuksessa verrataan TIPS-implantaation tehokkuutta ja turvallisuutta potilailla, joilla on HRS-AKI (vaihe 2 ja 3) ja maksakirroosi tavanomaiseen hoitoon (lääkehoito terlipressiini + albumiini).

Tutkimuksen yleiskatsaus

Yksityiskohtainen kuvaus

Kirroosi on merkittävä maailmanlaajuisen terveystaakan aiheuttaja maailmanlaajuisesti. Akuuttia munuaisvauriota (AKI) esiintyy 20 %:lla sairaalahoidossa olevista kirroosipotilaista. Akuutti munuaisvaurio on suhteellisen uusi munuaisten vajaatoiminnan määritelmä, joka ottaa huomioon seerumin kreatiniinin dynaamiset muutokset. AKI:n syistä hepatorenaalisen oireyhtymän-AKI:n ennuste on huonoin. HRS-AKI on akuutti tila, jota esiintyy potilailla, joilla on askites, pääasiassa tulenkestävä askites. HRS-AKI sisältää perinteisen hepatorenaalisen oireyhtymän tyypin 1, joka määriteltiin seerumin kreatiniiniraja-arvolla ja jonka ennuste on uhkaava hoitamattomana, mutta HRS-AKI sisältää myös lievempiä munuaisten vajaatoiminnan muotoja.

HRS-AKI:n standardihoito on albumiinin ja terlipressiinin infuusio. Vaikka tämä hoito parantaa munuaisten toimintaa, potilailla on edelleen uusien HRS-AKI-jaksojen riski, ja maksansiirtoa tulee harkita. Tästä huolimatta tämä optimaalinen ratkaisu on todellisuutta vain harvoille etuoikeutetuille elinten puutteen ja yleisten vasta-aiheiden vuoksi.

HRS-AKI:n kehittyminen johtuu muun muassa lisääntyneestä paineesta porttilaskimossa (laskimo, joka tuo veren suolistosta maksaan). Lisääntynyt paine porttilaskimossa, jota kutsutaan myös portaaliverenpaineeksi, on yksi tärkeimmistä patofysiologisista mekanismeista, jotka johtavat kirroosin erilaisiin komplikaatioihin. Transjugulaarinen intrahepaattinen portosysteeminen shunt (TIPS) on interventioradiologinen toimenpide, joka vähentää porttilaskimon painetta luomalla oikosulun porttilaskimon ja maksalaskimon välille, laskimon, joka tuo veren maksasta sydäntä kohti. TIPS-sijoituksesta on tullut joidenkin kirroosin komplikaatioiden, kuten suonikohjujen verenvuodon ja tulenkestävän askiteksen, hoidon tukipilari. Vaikka TIPS:n käyttöä HRS-AKI:ssa on järkevästi uskottavaa, sitä ei ole arvioitu satunnaistettujen kontrolloitujen kokeiden yhteydessä. Epäsuorat tiedot viittaavat siihen, että siitä voisi olla hyötyä, koska potilailla, joille tulee TIPS, munuaisten hemodynamiikka ja munuaisten toiminta paranevat sekä HRS-AKI-jaksot vähenevät seurannassa. Toisaalta perinteinen HRS tyyppi 1 voi liittyä maksan vajaatoimintaan ja sydämen muutoksiin, jotka ovat vasta-aiheisia TIPS:n asettamiselle. HRS-AKI sisältää paitsi perinteisen HRS-tyypin 1, myös taudin lievempiä muotoja, joten on perusteltua ajatella, että TIPS-sijoituksella voi olla merkitystä tässä tilassa.

Tämä tutkimus on monikeskus (9 keskusta), prospektiivinen, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa arvioidaan TIPS:n käyttöä potilailla, joilla on HRS-AKI (vaihe 2 ja 3) verrattuna tavanomaiseen hoitoon (albumiini ja terlipressiini). Kirroosi- ja HRS-AKI-potilaat, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit ja joilla ei ole poissulkemiskriteerejä, satunnaistetaan hoidon standardiin tai hoidon standardiin ja TIPS:iin. Potilaita seurataan vähintään 12 kuukauden ajan tutkimuksen loppuun asti. Tärkein päätepiste on vertailla kahden ryhmän selviytymistä seurannan lopussa.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Arvioitu)

124

Vaihe

  • Ei sovellettavissa

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskeluyhteys

Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi

Opiskelupaikat

      • Aachen, Saksa, 52074
        • Rekrytointi
        • University Hospital RWTH Aachen
        • Ottaa yhteyttä:
      • Dresden, Saksa, 01307
        • Rekrytointi
        • University Hospital Dresden, Medical Clinic I, Gastroenterology
        • Ottaa yhteyttä:
      • Freiburg im Breisgau, Saksa, 79106
      • Halle (Saale), Saksa, 06120
        • Rekrytointi
        • University Hospital Halle
        • Ottaa yhteyttä:
      • Hamburg, Saksa, 20246
        • Ei vielä rekrytointia
        • University Hospital Hamburg-Eppendorf
        • Ottaa yhteyttä:
          • Andreas Drolz, Dr.
          • Puhelinnumero: 53910 +49 40 7410
          • Sähköposti: a.drolz@uke.de
      • Hannover, Saksa, 30625
        • Ei vielä rekrytointia
        • Medical University Hannover
        • Ottaa yhteyttä:
      • Jena, Saksa, 07747
        • Rekrytointi
        • Jena University Hospital, Clinic for Inner Medicine IV
        • Ottaa yhteyttä:
      • Leipzig, Saksa, 04103
      • Ludwigsburg, Saksa, 71640
        • Rekrytointi
        • RKH Clinic Ludwigsburg
        • Ottaa yhteyttä:
      • Munich, Saksa, 81377
      • Münster, Saksa, 48149
        • Rekrytointi
        • University Hospital Münster, Medical Clinic B
        • Ottaa yhteyttä:

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta - 75 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  1. Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu maksakirroosi tai maksan jäykkyys tai yksiselitteisiä merkkejä ultraäänitutkimuksessa, endoskopiassa ja/tai verikokeissa
  2. Kliinisesti ilmeinen portaalihypertensiosta johtuva askites (SAAG > 1,1 g/dl)
  3. HRS-AKI vaiheet 2 tai 3
  4. Suunniteltu vasoaktiivinen hoito HRS:n hoitoon, määritelty terlipressiini + albumiini annolla
  5. Ikä: ≥ 18 - ≤ 75 vuotta vanha suostumushetkellä
  6. ECOG < 4 ennen sairaalahoitoa
  7. Tutkittavalle on kerrottu tutkimuksen luonteesta, hän on valmis noudattamaan kaikkia vaadittuja seuranta-arviointeja määriteltyjen seurantakäyntien puitteissa ja hän on allekirjoittanut eettisen komitean (EC) hyväksymän suostumuslomakkeen.
  8. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on negatiivinen raskaustesti ≤ 7 päivää ennen toimenpidettä ja he ovat valmiita käyttämään luotettavaa ehkäisymenetelmää tutkimukseen osallistumisen ajan. Naishenkilöt vapautetaan tästä vaatimuksesta, jos he ovat steriilejä, hedelmättömiä tai ovat olleet postmenopausaalisessa vähintään 12 kuukauden ajan (ei kuukautisia). Ehkäisymenetelmän, jonka helmiindeksi on alle 1 %, oletetaan olevan tehokas.

Poissulkemiskriteerit:

  1. Potilaat, joilla on merkkejä luontaisesta munuaissairaudesta, kuten proteinuria (> 500 mg päivässä), mikrohematuria (> 50 punasolua per suurtehokenttä) tai kroonisen munuaissairauden merkkejä ultraäänitutkimuksessa.
  2. Nefrotoksisten lääkkeiden (NSAIDS, aminoglykosidit tai jodipitoinen varjoaine) viimeaikainen tai nykyinen käyttö viimeisten 72 tunnin aikana ennen AKI-diagnoosia
  3. Munuaisten toiminnan paraneminen 2 päivän diureetin poiston jälkeen ja plasman tilavuuden lisääminen albumiinilla 1 g/kg
  4. Hallitsematon shokki
  5. Potilaat, joilla on hallitsematon infektio (määritelty 20 %:n nousuna tulehdusparametreissa (CRP, leukosyytit tai riittämätön PMN:n lasku askitesnesteessä < 25 % lähtötasosta SBP:n tapauksessa) huolimatta 48 tunnin antibioottihoidosta.
  6. Potilaat, joilla on sydänkirroosi, joka määritellään maksakirroosin kehittymisen perusteella potilaalla, jolla on krooninen sydämen vajaatoiminta, joka johtuu primaarisesta sydänsairaudesta (iskeeminen kardiomyopatia, hypertensiivinen kardiomyopatia jne.)
  7. Potilaat, joilla on vasta-aiheita TIPS:n asettamiselle (bilirubiini > 5 mg/dl, uusiutuva hepaattinen enkefalopatia)
  8. Potilaat, joilla on paisuvainen porttilaskimotromboosi, pernan laskimotromboosi tai suoliliepeen laskimotromboosi
  9. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä sydänsairaus (NYHA ≥ II)
  10. Potilaat, joilla on aste 3 diastolinen toimintahäiriö.
  11. Potilaat, joilla on alentunut systolinen toiminta ja ejektiofraktio ≤ 50 %
  12. Potilaat, joilla on akuutti suonikohjuvuoto seulonnan aikana ja joilla on indikaatio ennaltaehkäisevään TIPS:ään ja/tai terlipressiiniin.
  13. Potilaat, joilla on International Ascites Clubin määrittelemä tulenkestävä askites (< 800 g painonpudotus 4 päivän aikana potilailla, jotka noudattavat vähäsuolaista ruokavaliota ja suuriannoksisia diureetteja (spironolaktoni 400 mg/vrk ja furosemidi * 160 mg/vrk) tai pienempi annos diureetteja diureettien käytön aiheuttamia komplikaatioita, kuten hyponatremiaa, munuaisten vajaatoimintaa, hepaattista enkefalopatiaa. *vastaava torasemidiannos 40 mg/vrk
  14. Potilaat, joilla on Milanon kriteerien ulkopuolella oleva hepatosellulaarinen syöpä
  15. Potilaat, joilla on Milanon kriteerien mukainen hepatosellulaarinen karsinooma ja joiden kasvain sijaitsee pistokanavassa.
  16. Potilaat, joilla on hyvänlaatuisia maksakasvaimia (paitsi regeneratiivisia kyhmyjä), jotka sijaitsevat pistosalueella.
  17. Potilaat, joilla on muita samanaikaisia ​​sairauksia, joiden arvioitu elinajanodote on alle 1 vuosi.
  18. Kohde on tällä hetkellä mukana toisessa tutkimuslaitteessa tai lääketutkimuksessa.
  19. Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Satunnaistettu
  • Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: TIPS-ryhmä
TIPS-implantti (transjugulaarinen intrahepaattinen portosysteeminen shuntti)
Transjugulaarinen intrahepaattinen portosysteeminen shuntti (TIPS) istutetaan kirroosiin
Active Comparator: Kontrolliryhmä
Normaali lääkitys terlipressiinillä ja albumiinilla. Jos Terlipressiiniä ei siedä, Noradrenaliinihoitoa voidaan harkita todellisten ohjeiden mukaisesti.
Terlipressiini/albumiinihoito on suosituin hoitostandardi. Jos Terlipressiiniä ei siedä, Noradrenaliinihoitoa voidaan harkita todellisten ohjeiden mukaisesti.
Muut nimet:
  • Terlipressiini + albumiini

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
12 kuukauden eloonjääminen ilman maksansiirtoa
Aikaikkuna: 12 kuukautta perustilanteen jälkeen
12 kuukauden eloonjääminen ilman maksansiirtoa
12 kuukautta perustilanteen jälkeen

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
3 kuukauden maksansiirtovapaa eloonjääminen
Aikaikkuna: 3 kuukautta perustilanteen jälkeen
3 kuukauden maksansiirtovapaa eloonjääminen
3 kuukautta perustilanteen jälkeen
Niiden potilaiden lukumäärä, joille kehittyy indikaatio TIPS:n asettamiseen (suonisuolen verenvuoto tai refraktaarinen askites) tai TIPS-revisioon (suonisuolen verenvuoto tai askiteksen kehittyminen) seurannan aikana
Aikaikkuna: 12 kuukauden kuluessa lähtötilanteesta
Niiden potilaiden lukumäärä, joille kehittyy indikaatio TIPS:n asettamiseen kliinisten ohjeiden mukaisesti (kuten suonikohjujen verenvuoto tai refraktaarinen askites) kontrolliryhmässä tai indikaatio TIPS-revisioon (suonipullien verenvuoto, askites kehittyminen) interventioryhmässä, arvioidaan interventioryhmän aikana. 12 kuukauden seuranta
12 kuukauden kuluessa lähtötilanteesta
HRS-AKI:n lisädekompensaation kehitys seurannan aikana
Aikaikkuna: 12 kuukauden kuluessa lähtötilanteesta
Lisädekompensaation kehittäminen Baveno VII -konsensustyöpajassa (esim. ilmeinen hepaattinen enkefalopatia, refraktorinen tai uusiutuva askites, laimennettu hyponatremia, uusi AKI-HRS, suonikohjuvuoto) seurannan aikana
12 kuukauden kuluessa lähtötilanteesta
HRS-AKI-AKI 3 MFU:n peruutus
Aikaikkuna: 3 kuukautta perustilanteen jälkeen
HRS-AKI-AKI:n peruutus 3 kuukauden kohdalla (vs. lähtötaso), määriteltynä seerumin kreatiniinitason palautumisena 0,3 mg/dl (26 mmol/l) sisällä.
3 kuukautta perustilanteen jälkeen
Käänteinen HRS-AKI-AKI 12 MFU
Aikaikkuna: 12 kuukautta perustilanteen jälkeen
HRS-AKI-AKI:n peruuttaminen 12 kuukauden kohdalla (vs. lähtötaso), määriteltynä seerumin kreatiniinitason palautumisena 0,3 mg/dl (26 mmol/l) sisällä.
12 kuukautta perustilanteen jälkeen
Osittainen vaste hoitoon 3 MFU
Aikaikkuna: 3 kuukautta perustilanteen jälkeen
Osittainen vaste hoitoon 3 kuukauden kohdalla (vs. lähtötaso) määritellään vähintään yhden AKI-vaiheen alenemisena ja seerumin kreatiniinin laskuna ≥ 0,3 mg/dl (26 mmol/L) perusarvon yläpuolelle.
3 kuukautta perustilanteen jälkeen
Osittainen vaste hoitoon 12 MFU
Aikaikkuna: 12 kuukautta perustilanteen jälkeen
Osittainen vaste hoitoon 12 kuukauden kohdalla (vs. lähtötaso) määritellään vähintään yhden AKI-vaiheen alenemisena ja seerumin kreatiniinin laskuna ≥ 0,3 mg/dl (26 mmol/L) perusarvon yläpuolelle.
12 kuukautta perustilanteen jälkeen
Selviytyminen sairaalassa
Aikaikkuna: perusviiva 12 kuukauteen asti
Potilaiden eloonjääminen sairaalassa (potilaat joutuvat sairaalaan HRS-AKI-diagnoosin ja hoidon aloittamisen vuoksi - huonon diagnoosin vuoksi potilaat voivat kuolla sairaalahoidon aikana)
perusviiva 12 kuukauteen asti
28 päivän selviytymisaika
Aikaikkuna: lähtötasosta 28 päivään lähtötilanteen jälkeen
28 päivän selviytymisaika
lähtötasosta 28 päivään lähtötilanteen jälkeen
90 päivän selviytymisaika
Aikaikkuna: lähtötasosta 90. päivään lähtötilanteen jälkeen
90 päivän selviytymisaika
lähtötasosta 90. päivään lähtötilanteen jälkeen
Sairaalassa oleskelun pituus
Aikaikkuna: perusviiva 12 kuukauteen asti
Potilaiden sairaalahoidon pituus (potilaat viedään sairaalaan HRS-AKI-diagnoosin ja hoidon aloittamisen vuoksi)
perusviiva 12 kuukauteen asti
HrQoL:n muutokset mitattuna SF36 3 MFU:lla
Aikaikkuna: 3 kuukautta perustilanteen jälkeen
Suhteelliset muutokset terveyteen liittyvässä elämänlaadussa mitattuna SF36:lla 3 kuukauden kohdalla (vs. perusviiva)
3 kuukautta perustilanteen jälkeen
HrQoL:n muutokset mitattuna SF36 12 MFU:lla
Aikaikkuna: 12 kuukautta perustilanteen jälkeen
Suhteelliset muutokset terveyteen liittyvässä elämänlaadussa mitattuna SF36:lla 12 kuukauden kohdalla (vs. perusviiva)
12 kuukautta perustilanteen jälkeen
HrQoL:n muutokset mitattuna CLDQ 3 MFU:lla
Aikaikkuna: 3 kuukautta perustilanteen jälkeen
Suhteelliset muutokset terveyteen liittyvässä elämänlaadussa mitattuna CLDQ:lla (chronic Liver Disease Questionnaire) 3 kuukauden kohdalla (vs. perusviiva)
3 kuukautta perustilanteen jälkeen
HrQoL:n muutokset mitattuna CLDQ 12 MFU:lla
Aikaikkuna: 12 kuukautta perustilanteen jälkeen
Suhteelliset muutokset terveyteen liittyvässä elämänlaadussa mitattuna CLDQ:lla (chronic Liver Disease Questionnaire) 12 kuukauden kohdalla (vs. perusviiva)
12 kuukautta perustilanteen jälkeen
Munuaiskorvaushoidon tarve
Aikaikkuna: 12 kuukautta perustilanteen jälkeen
Munuaiskorvaushoidon tarve seurannan aikana
12 kuukautta perustilanteen jälkeen
HRS-AKI:n uusiutuminen hoidon jälkeen 3 kuukauden kuluttua
Aikaikkuna: 3 kuukautta perustilanteen jälkeen
HRS-AKI:n uusiutuminen hoidon jälkeen 3 kuukauden kuluttua
3 kuukautta perustilanteen jälkeen
HRS-AKI:n uusiutuminen hoidon jälkeen 12 kuukauden kohdalla
Aikaikkuna: 12 kuukautta perustilanteen jälkeen
HRS-AKI:n uusiutuminen hoidon jälkeen 12 kuukauden kohdalla
12 kuukautta perustilanteen jälkeen
Turvallisuusarviointi
Aikaikkuna: 12 kuukautta perustilanteen jälkeen
AE ja SAE kussakin ryhmässä kiinnittäen erityistä huomiota akuutin tai kroonisen maksan vajaatoiminnan kehittymiseen ja sydämen vajaatoiminnan oireisiin.
12 kuukautta perustilanteen jälkeen
Akuutin ja kroonisen maksan vajaatoiminnan kehittyminen seurannan aikana
Aikaikkuna: 12 kuukautta perustilanteen jälkeen
Akuutin ja kroonisen maksan vajaatoiminnan kehittyminen seurannan aikana
12 kuukautta perustilanteen jälkeen
Kystatiini C:n ja UnGAL:n arvioiman sisäisen nefropatian vaikutus tuloksiin (AKI:n eloonjääminen ja palautuminen)
Aikaikkuna: 12 kuukautta perustilanteen jälkeen
Potilaat, joilla on selkeä sisäinen nefropatia, suljetaan pois tutkimuksesta, koska hepatorenaalisen oireyhtymän diagnoosi edellyttää sisäisen nefropatian poissulkemista. Siitä huolimatta HRS-potilailla voi olla myös muita sairauksia, jotka voivat johtaa subkliiniseen krooniseen nefropatiaan. Tämä arvioidaan kystiitti C:n ja/tai UnGAL:n kanssa ja sen yhteys AKI:n eloonjäämiseen ja palautumiseen. Tämä on toissijainen tutkiva päätepiste
12 kuukautta perustilanteen jälkeen

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Tutkijat

  • Opintojohtaja: Cristina Ripoll, Prof. Dr., Jena University Hospital

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Tiistai 29. marraskuuta 2022

Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)

Sunnuntai 1. kesäkuuta 2025

Opintojen valmistuminen (Arvioitu)

Maanantai 1. kesäkuuta 2026

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Perjantai 1. huhtikuuta 2022

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 20. huhtikuuta 2022

Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)

Tiistai 26. huhtikuuta 2022

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)

Torstai 11. tammikuuta 2024

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Maanantai 8. tammikuuta 2024

Viimeksi vahvistettu

Maanantai 1. tammikuuta 2024

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

EI

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Ei

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Akuutti munuaisvaurio

Kliiniset tutkimukset VINKKEJÄ

3
Tilaa