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Une étude comparant la vincristine au sirolimus pour le traitement des tumeurs vasculaires à haut risque

29 août 2023 mis à jour par: Denise Martin Adams, Boston Children's Hospital

Une étude randomisée de phase 2 de la vincristine versus le sirolimus pour traiter l'hémangioendothéliome kaposiforme à haut risque (KHE).

Dans cette étude de recherche, nous voulons en savoir plus sur le traitement qui fonctionne le mieux pour les patients diagnostiqués avec une tumeur vasculaire appelée hémangioendothéliome kaposiforme (KHE) ou d'autres tumeurs vasculaires à haut risque telles que l'angiome tufté (TA). Dans ces tumeurs, les cellules sanguines qui aident votre sang à coaguler, appelées plaquettes, sont piégées dans la tumeur, provoquant un gonflement, des douleurs et des ecchymoses. Les tumeurs vasculaires peuvent mettre la vie en danger. Il existe peu de traitements médicaux qui permettent de réduire la taille de la tumeur vasculaire. Certains médecins utiliseront des stéroïdes et de la vincristine pour essayer de réduire les tumeurs vasculaires.

Dans cette étude de recherche, le médecin de l'étude comparera deux médicaments différents pour voir lequel fonctionnera le mieux pour aider à réduire votre tumeur vasculaire. L'un des médicaments est la vincristine. La vincristine est approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) pour traiter les personnes atteintes de cancer. La vincristine est utilisée pour empêcher la croissance des cellules anormales, telles que les cellules qui composent les vaisseaux sanguins.

L'autre médicament à utiliser dans cette étude est le sirolimus. Le sirolimus est actuellement approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour prévenir le rejet d'organe transplanté. Le sirolimus n'est pas approuvé par la FDA pour le traitement des anomalies vasculaires et est considéré comme expérimental. Le sirolimus appartient à une classe de médicaments appelés « inhibiteurs de mTOR ». mTOR (cible mammilienne de la rapamycine) aide les cellules à se développer et peut également aider les vaisseaux sanguins à se développer de manière plus normale. Le sirolimus est actuellement testé chez des patients atteints de tumeurs vasculaires et de cancer. Dans les tumeurs vasculaires, nous espérons que le sirolimus arrêtera la croissance des vaisseaux sanguins.

Source de financement : FDA - OOPD (Office of Orphan Products Development)

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les hémangioendothéliomes kaposiformes (KHE) sont des tumeurs potentiellement mortelles extrêmement rares qui peuvent être associées au phénomène de Kasabach-Merritt consistant en une thrombocytopénie profonde et une hypofibrinogénémie entraînant un risque important de saignement et un taux de mortalité associé pouvant atteindre 20 % à 30 %. Malgré la gravité des complications potentielles, nous manquons de lignes directrices uniformes pour le traitement et la réponse au traitement des enfants et des jeunes adultes atteints de ces tumeurs. Les patients KHE ont été traités avec une multitude de schémas thérapeutiques agressifs sans évaluation prospective de la réponse ou de la sécurité. Actuellement, la vincristine est considérée comme la norme de pratique. Nous avons traité un sous-ensemble de ces patients dans le cadre de l'étude SIR-DA-0901 (subvention FDA # 5RO1FD003712-01). Cette étude est un essai de phase II évaluant l'efficacité et la sécurité du sirolimus pour le traitement des anomalies vasculaires compliquées. Bien que les nombres soient faibles, la réponse a été extrêmement prometteuse avec une excellente tolérance. Il existe des données précliniques et cliniques soutenant la fonction régulatrice essentielle de la voie PI3 kinase/AKT/mTOR dans la croissance et l'organisation vasculaire, ce qui suggère une cible thérapeutique pour les patients présentant des anomalies vasculaires compliquées. L'objectif global de cet essai est d'évaluer objectivement l'efficacité du sirolimus par rapport à la vincristine pour le traitement des patients présentant un KHE à haut risque.

Hypothèse : Le traitement par le sirolimus chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'hémangioendothéliomes kaposiformes sera plus efficace que la vincristine, évalué par le temps de réponse dans une période d'induction et fournira des paramètres de sécurité équivalents.

Justification de l'étude Nous proposons un essai multicentrique de phase II avec la participation de 8 sites. L'étude comportera deux phases. La première d'entre elles est une phase d'induction initiale dans laquelle la vincristine et les stéroïdes seront comparés au sirolimus et aux stéroïdes. La réponse dans la phase d'induction sera évaluée comme le temps jusqu'à la réponse hématologique. À la fin de la phase d'induction, un croisement peut se produire s'il n'y a pas de réponse. La partie 2 est une phase de maintenance qui durera 1 an. Des données continues sur l'innocuité et l'efficacité seront recueillies pendant la maintenance et il y aura un croisement à tout moment pour les patients qui perdent leur réponse après l'induction. L'échec sera défini comme une aggravation des paramètres hématologiques lors de deux évaluations de laboratoire distinctes à tout moment pendant la maintenance ou s'ils répondent à la définition d'une maladie évolutive après les évaluations de la réponse. La réponse formelle en maintenance sera évaluée par des études d'imagerie, une évaluation fonctionnelle et la qualité de vie conformément à l'étude SIR-DA-0901. Les thérapies actuelles sont très limitées et de nouvelles thérapies sont désespérément nécessaires pour cette maladie dévastatrice. Sur la base de nos données préliminaires, il existe une très bonne justification pour le traitement par sirolimus chez les patients KHE et donc un essai de phase II est nécessaire de toute urgence pour déterminer si ce traitement doit devenir la nouvelle norme de soins pour les patients KHE.

Nos objectifs secondaires porteront sur l'analyse des biomarqueurs. Il existe peu d'études décrivant la biologie de ces tumeurs. Selon l'étude SIR-DA-0901, il existe des données préliminaires indiquant l'importance du VEGF-C et d'autres marqueurs régulés positivement dans la voie mTor. Cela doit être étudié plus en détail, en particulier chez les patients KHE. De plus, il n'y a pas de mesures objectives claires pour déterminer les données de réponse.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

4

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Palo Alto, California, États-Unis, 94304
        • Lucille Packard Children's Hospital Stanford
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
        • Emory Children's Healthcare of Atlanta
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, États-Unis, 21287
        • Johns Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Boston Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77094
        • Texas Children's Hospital
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, États-Unis, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

Pas plus vieux que 29 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Diagnostic : Tous les patients doivent présenter l'une des anomalies vasculaires suivantes, déterminées par des critères cliniques, radiologiques et histologiques (si possible). Biopsie fortement recommandée (mais pas obligatoire) avec des immunocolorants suggérés : CD34, PROX-1 ou D240, Glut-1 et MIB-1.

    1. Hémangioendothéliomes kaposiformes
    2. Angiome en touffe

Stratification à haut risque : en plus du diagnostic ci-dessus, tous les critères suivants doivent être remplis :

un. Syndrome de Kasabach Merritt défini par une numération plaquettaire inférieure à 50 000 K/µl et/ou un taux de fibrinogène < 100 mg/dl au moment du diagnostic.

  • Âge : les patients doivent être âgés de 0 à 31 ans au moment de leur entrée dans l'étude. L'inscription comprend des patients des deux sexes et de tous les groupes ethniques.

  • Exigences fonctionnelles des organes :

    1. Fonction hépatique adéquate définie comme :

      1. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN pour l'âge, et
      2. SGPT (ALT) ≤ 5 x LSN pour l'âge, et
      3. Albumine sérique >/= 2 g/dL.
      4. Cholestérol LDL à jeun
      5. Triglycéride à jeun

    2. Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :

      1. Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) >/= 1000/uL
      2. Hémoglobine >/= 8,0 g/dL (peut recevoir des transfusions de GR)
      3. Aucune exigence de plaquettes

    3. Fonction rénale adéquate définie comme :

      1. Une créatinine sérique basée sur l'âge comme suit :

        Âge (années) Créatinine sérique maximale (mg/dL)

        • 5 0,8 6 à ≤10 1,0 11 à ≤15 1,2 >15 1,5
      2. Rapport protéines urinaires/créatinine (UPC) < 0,3 g/l
  • Statut de performance : Karnofsky >/= 50 (≥16 ans) et Lansky >/= 50 pour les patients

  • Traitement antérieur

    1. Les patients qui ont subi une résection chirurgicale ou des procédures de radiologie interventionnelle pour le contrôle de la maladie sont éligibles s'ils répondent à tous les critères d'inclusion après la chirurgie/procédure
    2. Chirurgie : Au moins 2 semaines après avoir subi une intervention chirurgicale majeure
    3. Rayonnement : > 6 mois à partir du rayonnement du champ impliqué
    4. Un traitement préalable par la vincristine est autorisé. Les patients peuvent également avoir reçu jusqu'à 2 doses de vincristine avant la randomisation.

Critère d'exclusion:

  • Maladie médicale grave et/ou non contrôlée concomitante qui pourrait compromettre la participation à l'étude (par ex. diabète non contrôlé, hypertension non contrôlée, infection sévère, malnutrition sévère, maladie hépatique ou rénale chronique, ulcération active du tractus gastro-intestinal supérieur).
  • Les patients qui ont besoin de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs/inducteurs de l'activité enzymatique du CYP3A4, y compris des anticonvulsivants (annexe II) pour contrôler des affections médicales concomitantes ne sont pas éligibles. Les patients qui arrêtent l'utilisation de médicaments interdits avec une semaine de sevrage avant le début du traitement à l'étude sont éligibles.
  • Antécédents connus de séropositivité au VIH ou d'immunodéficience connue. Les tests ne sont pas nécessaires sauf si une condition est suspectée.
  • Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du sirolimus (par ex. maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle). Une sonde gastrique ou sonde nasogastrique est autorisée.
  • Les femmes enceintes ou qui allaitent.
  • Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la période où ils reçoivent le médicament à l'étude et pendant les 3 mois suivants. L'abstinence est une méthode de contraception acceptable. Les femmes en âge de procréer recevront un test de grossesse dans les 7 jours précédant l'administration du traitement à l'étude et doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif.
  • Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de mTOR.
  • Les patients qui ne veulent pas ou ne peuvent pas se conformer au protocole ou qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de la sécurité de l'étude.
  • Les patients qui ont actuellement une infection non contrôlée, définie comme recevant des antibiotiques par voie intraveineuse.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Vincristine

Phase d'induction : les participants affectés à la vincristine recevront de la vincristine chaque semaine à une dose de 0,05 mg/kg/dose IV (pour les participants de moins de 10 kg) ou une dose de 1,5 mg/m2/dose (pour les participants de plus de 10 kg) pendant 2 mois.

Entretien : si les participants continuent à recevoir de la vincristine de façon hebdomadaire pendant 2 mois, toutes les 2 semaines pendant 5 mois et toutes les 3 semaines pendant 5 mois.
Médicament: Vincristine
La dose de vincristine dépend du poids. Hebdomadaire pendant 2 mois (Induction); Hebdomadaire 2 mois; toutes les 2 semaines pendant les 5 mois suivants ; toutes les 3 semaines pendant 5 mois (Maintenance)
Autres noms:
  • Oncovin
  • Vincrex
  • Vincasar® PFS
Expérimental: Sirolimus

Le sirolimus sera administré à une dose de 0,8 mg/m2/dose deux fois par jour selon un schéma posologique continu tout au long de l'essai pour les participants randomisés dans le groupe sirolimus ou pour les participants qui échouent, la vincristine peut passer au bras sirolimus.

Les concentrations minimales de sirolimus seront maintenues entre 10 et 15 ng/ml.
Médicament: Sirolimus
Dosage continu pour maintenir le niveau creux de 10-15 ng/ml.
Autres noms:
  • Rapamune

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification des paramètres hématologiques
Délai: 2 mois
Les paramètres hématologiques sont définis comme une numération plaquettaire supérieure à 100 000/uL (ou une augmentation de 2 fois de la numération plaquettaire par rapport à la valeur initiale) et un taux de fibrinogène supérieur à 150 mg/dl.
2 mois
Nombre d'événements indésirables graves et non graves
Délai: 2 mois; 12 mois
Les événements indésirables graves et non graves seront enregistrés pour tous les participants et classés à l'aide du CTCAE v4.0 (Critères communs de toxicité pour les effets indésirables). Les taux d'événements indésirables seront calculés pour le sirolimus et la vincristine.
2 mois; 12 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluation de la réponse à la maladie - Maintenance
Délai: 6 mois; 12 mois
L'évaluation de la maladie sera mesurée à l'aide d'une combinaison d'évaluations de la qualité de vie, de paramètres cliniques et d'images radiologiques.
6 mois; 12 mois
Nombre d'événements indésirables graves et non graves - Maintenance
Délai: 6 mois; 12 mois
Les événements indésirables graves et les événements indésirables seront classés selon le CTCAE v4.0. Les taux d'événements indésirables seront calculés pour le sirolimus et la vincristine.
6 mois; 12 mois
Modification des taux sériques des biomarqueurs KHE
Délai: Baseline, 2 mois, 6 mois et 12 mois
Les biomarqueurs KHE suivants seront évalués : facteur de croissance endothélial vasculaire A, C et D (VEGF-A, C, D_, IL-8 (interleukine), pléiotrophine, IGF-1 (facteur de croissance analogue à l'insuline), endothéline-1, thrombospondine et angiopoïétine 1 et 2.
Baseline, 2 mois, 6 mois et 12 mois
Identifier les variantes génétiques des enzymes du métabolisme des médicaments.
Délai: Ligne de base
Analyse de matrice de polymorphisme de nucléotide unique pour obtenir des informations génétiques sur les variantes des enzymes du métabolisme des médicaments qui affectent le métabolisme du sirolimus et de la vincristine.
Ligne de base

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Boston Children's Hospital

Collaborateurs

Pfizer

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Denise Adams, MD, Boston Children's Hospital

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

14 juin 2017

Achèvement primaire (Réel)

2 octobre 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

27 octobre 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

8 avril 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

8 avril 2014

Première publication (Estimé)

10 avril 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

21 septembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

29 août 2023

Dernière vérification

1 août 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • SIR-DA-1202
  • 1R01FD004363-01A1 (Subvention/contrat de la FDA des États-Unis)
  • 2013-2339 (Autre identifiant: CCHMC IRB)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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