Effets cardiovasculaires de l'apeline chez des volontaires sains

Protocoles d'étude Des groupes de 5 sujets recevront l'un des trois protocoles.

Protocole 1 :

Cinq volontaires sains seront invités à se rendre au centre de recherche clinique à 4 reprises au total, conformément au protocole ci-dessous.

Les visites 1 et 2 se dérouleront sur deux jours consécutifs. Les participants seront présents à 07h30 et recevront un petit déjeuner léger. Une canule de prélèvement intraveineux sera insérée dans la veine antécubitale d'un bras. Des échantillons de sang (5 mL) seront prélevés immédiatement avant l'injection sous-cutanée (t=0 ; 08h00) de 1 mg (Pyr1)apéline-13 et à 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 480 et 600 min après l'injection. Les sujets sortiront ensuite de l'établissement et reviendront le lendemain à 08h00 pour un seul échantillon veineux. Environ 85 ml de sang seront prélevés au total pendant cette période.

Les visites 3 et 4 se dérouleront également sur deux jours consécutifs, au moins une semaine après la visite 2. Les sujets seront présents à 07h30 et recevront un petit déjeuner léger. Une canule de prélèvement intraveineux sera insérée dans la veine antécubitale d'un bras. Des échantillons de sang (5 mL) seront prélevés immédiatement avant une perfusion intraveineuse en bolus (t=0 ; 08h00) de 1 mg (Pyr1)apeline-13 pendant 15 min et à 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45 , 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 480 et 600 min après l'injection. Les sujets sortiront ensuite de l'établissement et reviendront le lendemain à 08h00 pour un seul échantillon veineux.

Protocole 2 :

Cinq volontaires sains seront invités à se rendre au centre de recherche clinique à 4 reprises au total, conformément au protocole ci-dessous.

Les visites 1 et 2 se dérouleront sur deux jours consécutifs. Les participants seront présents à 07h30 et recevront un petit déjeuner léger. Une canule de prélèvement intraveineux sera insérée dans la veine antécubitale d'un bras. Des échantillons de sang (5 mL) seront prélevés immédiatement avant l'injection sous-cutanée (t=0 ; 08h00) de 5 mg (Pyr1)apeline-13 et à 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 480 et 600 min après l'injection. Les sujets sortiront ensuite de l'établissement et reviendront le lendemain à 08h00 pour un seul échantillon veineux. Environ 85 ml de sang seront prélevés au total pendant cette période.

Les visites 3 et 4 se dérouleront également sur deux jours consécutifs, au moins une semaine après la visite 2. Les sujets seront présents à 07h30 et recevront un petit déjeuner léger. Une canule de prélèvement intraveineux sera insérée dans la veine antécubitale d'un bras. Des échantillons de sang (5 mL) seront prélevés immédiatement avant une perfusion intraveineuse en bolus (t=0 ; 08h00) de 5 mg (Pyr1)apeline-13 pendant 15 min et à 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45 , 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 480 et 600 min après l'injection. Les sujets sortiront ensuite de l'établissement et reviendront le lendemain à 08h00 pour un seul échantillon veineux.

Protocole 3 :

Cinq volontaires sains seront invités à se rendre au centre de recherche clinique pendant 2 jours consécutifs. Les sujets seront présents à 07h30 et recevront un petit déjeuner léger. Une canule de prélèvement intraveineux sera insérée dans la veine antécubitale d'un bras. Des échantillons de sang (5 mL) seront prélevés immédiatement avant le début d'une perfusion sous-cutanée de 24 h (t=0 ; 08h00) de 10 mg (Pyr1)apeline-13 dissous dans 10 mL d'eau pour injection. Un autre prélèvement veineux aura lieu à 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 480 et 600 min après l'injection. Les sujets sortiront ensuite de l'établissement et reviendront le lendemain à 08h00 pour un seul échantillon veineux.

Des mesures

Cardiographie par bioimpédance thoracique Grâce aux modifications de l'impédance électrique transthoracique lors de l'éjection cardiaque, la cardiographie par bioimpédance thoracique permet l'évaluation non invasive du volume d'éjection systolique et le calcul du débit cardiaque et de l'index cardiaque. Après la préparation de la peau, quatre paires d'électrodes de « détection » et « d'injection de courant » à faible impédance de contact seront fixées au patient et connectées à un cardiographe à impédance. Cette technique a été largement appliquée et se compare favorablement aux mesures invasives et non invasives (échocardiographiques) du débit cardiaque. Ces variables seront donc enregistrées à intervalles réguliers tout au long de l'étude dans les 3 protocoles. La fréquence cardiaque et la pression artérielle seront également surveillées à intervalles réguliers tout au long de chaque étude à l'aide d'un sphygmomanomètre oscillométrique semi-automatique (Omron HEM-705CP, Omron, Matsusaka, Japon). La pression artérielle moyenne (PAM) sera calculée comme la pression artérielle diastolique plus un tiers de la pression différentielle.

Des échantillons de sang (5 mL) seront prélevés avant et à la fin de chaque perfusion de médicament dans de l'acide éthylène diamine tétraacétique (EDTA), centrifugés et congelés dans le plasma en trois aliquotes de 1 mL à conserver à -80 °C jusqu'au dosage. Les concentrations plasmatiques d'apeline seront mesurées par des collaborateurs de Bristol Myers Squibb, Princeton, USA.

Méthodes d'analyse statistique

Les données sur les résultats seront analysées, le cas échéant, par analyse de la variance (ANOVA) avec mesures répétées, analyse de régression et test t de Student apparié et non apparié. La signification statistique sera prise au niveau de 5 %.