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Étude de sécurité, PK et PD des IVR libérant du TFV et du GNL (TFV/LNG IVR)

22 juillet 2019 mis à jour par: CONRAD

Phase I, étude de sécurité, pharmacocinétique et pharmacodynamique de 90 jours sur les anneaux intravaginaux libérant du ténofovir et du lévonorgestrel

Cette étude multicentrique de phase I est conçue pour caractériser l'innocuité, la PK et la PD de l'IVR TFV/LNG afin d'évaluer la biodisponibilité systémique et génitale chez les femmes en bonne santé. Les IVR à utiliser dans l'étude sont l'IVR TFV/LNG (8-10 mg par jour/20 μg par jour) ou l'IVR placebo. Des échantillons seront obtenus avant, pendant et après 90 jours d'utilisation continue ou interrompue du RVI.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le but de ce protocole multicentrique de phase I, intitulé Phase I, 90-Day Safety, Pharmacokinetic, and Pharmacodynamic Study of Intravaginal Rings Releasing Tenofovir and Levonorgestrel est d'évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamique (PD) du Anneau intravaginal ténofovir/lévonorgestrel (TFV/LNG IVR).

L'étude recrutera des femmes en bonne santé, non enceintes, ovulatoires et non infectées par le VIH âgées de 18 à 50 ans avec un indice de masse corporelle (IMC) inférieur à 30 kg/m2, des cycles menstruels réguliers (environ 26 à 35 jours) selon le rapport des participants, et disposé à utiliser des préservatifs non spermicides pour les rapports sexuels et à suivre les autres restrictions de l'étude. Les femmes seront protégées contre la grossesse en s'abstenant de rapports vaginaux ou en acceptant d'utiliser systématiquement des préservatifs.

L'objectif d'inscription est d'environ 60 participants pour terminer l'étude. Un sous-ensemble d'environ 20 femmes sera sélectionné pour un entretien approfondi qui aura lieu pendant le premier mois d'utilisation de l'IVR et de nouveau après 90 jours d'utilisation.

Les femmes seront randomisées dans l'un des quatre bras : TFV/LNG IVR (8-10 mg par jour/20 μg par jour) pendant 90 jours (continu), TFV/LNG IVR (8-10 mg par jour/20 μg par jour) pendant 3 x 28 jours (Interrompu), placebo IVR pendant 90 jours (continu) ou placebo IVR pendant 3x28 jours (interrompu) et subira des prélèvements d'échantillons de sang, de liquide cervicovaginal et rectal, et des prélèvements de tissus cervicovaginaux pour les évaluations PK et PD avant, pendant et après 90 jours d'utilisation continue ou interrompue du RVI.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

66

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • République Dominicaine
      • Santo Domingo, République Dominicaine
        • Profamilia
  • États-Unis
    • Virginia
      • Norfolk, Virginia, États-Unis, 23507-1627
        • Eastern Virginia Medical School

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 50 ans (Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Femelle

La description

Critère d'intégration:

  • Femme, âgée de 18 à 50 ans, inclus
  • Bonne santé générale (selon les antécédents du volontaire et à la discrétion de l'investigateur) sans aucune maladie systémique cliniquement significative (y compris, mais sans s'y limiter, une maladie hépatique / hépatite significative, une maladie gastro-intestinale, une maladie rénale, une maladie thyroïdienne, une ostéoporose ou une maladie osseuse et le diabète) et avec un tractus gastro-intestinal, un utérus et un col de l'utérus intacts.
  • Avoir actuellement des cycles menstruels réguliers (environ 26-35 jours) selon le rapport du participant
  • Antécédents de frottis Pap et suivi conforme à la pratique clinique standard comme indiqué dans le manuel d'étude ou disposé à subir un frottis Pap lors de la visite 1
  • Protégée de la grossesse par l'un des éléments suivants :
  • Stérilisation de l'un ou l'autre des partenaires
  • Abstinence de rapports vaginaux
  • Utilisation systématique de préservatifs non spermicides
  • Volonté de s'abstenir d'utiliser des produits vaginaux (autres que le produit de l'étude et les préservatifs), y compris les tampons (sauf pour les règles), les spermicides, les lubrifiants et les douches pendant toute l'étude
  • Disposé à s'abstenir de tout rapport sexuel vaginal et anal / activité commençant 48 heures avant le prélèvement de glaire cervicale, si possible, et 48 heures avant les visites 4 et 29, et pendant 5 jours après le prélèvement de tissus
  • Anatomie vaginale et cervicale qui, de l'avis de l'investigateur, se prête à un prélèvement facile d'échantillons du tractus génital
  • Test de grossesse urinaire négatif
  • P4 ≥3 ng/ml
  • Disposé à donner son consentement volontaire et à signer un formulaire de consentement éclairé
  • Volonté et capable de se conformer aux exigences du protocole

Critère d'exclusion:

  • IMC ≥ 30 kg/m2
  • Histoire de l'hystérectomie
  • Actuellement enceinte ou dans les deux mois civils suivant l'issue de la dernière grossesse.

Remarque : Si vous êtes récemment enceinte, vous devez avoir eu au moins deux règles spontanées depuis l'issue de la grossesse

  • Utilisation de toute méthode contraceptive hormonale au cours des 3 derniers mois (contraceptif oral, transdermique, transvaginal, implant ou dispositif intra-utérin hormonal)
  • Injection de Depo-Provera au cours des 10 derniers mois
  • Utilisation du DIU au cuivre
  • Allaitez actuellement ou avez allaité un bébé au cours des deux derniers mois, ou envisagez d'allaiter au cours de l'étude
  • Antécédents de sensibilité / allergie à l'un des composants des produits à l'étude, à l'anesthésique topique ou au nitrate d'argent et à la solution de Monsel
  • Contre-indication au GNL
  • Au cours des trois derniers mois, diagnostiqué ou traité pour une IST ou une maladie inflammatoire pelvienne. Remarque : Les femmes ayant des antécédents d'herpès génital ou de condylomes qui sont asymptomatiques depuis au moins six mois peuvent être considérées comme éligibles.
  • Score de Nugent supérieur ou égal à 7 ou vaginose bactérienne (VB) symptomatique selon les critères d'Amsel
  • Test positif pour Trichomonas vaginalis (TV), Neisseria gonorrhée (GC), Chlamydia trachomatis (CT), VIH-1 ou antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg)
  • Trouble hémorragique connu, y compris la thrombose veineuse profonde (TVP) et l'embolie pulmonaire (EP), ou ceux qui pourraient entraîner un saignement prolongé ou continu avec une biopsie
  • Symptômes vulvaires ou vaginaux chroniques ou aigus (douleur, irritation, spotting/saignement, écoulement, etc.)
  • Abus actuel connu de drogue ou d'alcool qui pourrait avoir un impact sur la conformité à l'étude
  • Anomalie de laboratoire de grade 2 ou supérieur, selon la mise à jour de 2014 du tableau de classement de la gravité des événements indésirables de la Division du sida, Institut national des allergies et des maladies infectieuses (DAIDS), ou anomalie de laboratoire cliniquement significative déterminée par le clinicien
  • Utilisation systémique au cours des deux dernières semaines ou utilisation prévue au cours de l'étude de l'un des éléments suivants : corticostéroïdes, antibiotiques, anticoagulants ou autres médicaments connus pour prolonger les saignements et/ou la coagulation, antifongiques, ou antiviraux ou antirétroviraux (par ex. acyclovir, valacyclovir, Viread®, Atripla®, Emtriva® ou Complera®), ou des inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 comme détaillé dans le manuel d'étude (par exemple, le millepertuis ou l'érythromycine).

Remarque : Les participants doivent éviter les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), sauf pour le traitement de la dysménorrhée pendant les règles. Les participants peuvent utiliser de l'acétaminophène au besoin mais pas quotidiennement pendant l'étude.

  • Participation à tout autre essai expérimental avec utilisation d'un médicament/dispositif au cours des 30 derniers jours ou participation prévue à tout autre essai expérimental avec utilisation d'un médicament/dispositif pendant l'étude
  • Antécédents de procédures gynécologiques (y compris le perçage génital) sur les organes génitaux externes, le vagin ou le col de l'utérus au cours des 14 derniers jours
  • Découverte anormale lors d'un examen de laboratoire ou physique ou d'une condition sociale ou médicale chez le volontaire qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait la participation à l'étude dangereuse ou compliquerait l'interprétation des données

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: La prévention
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Tripler

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: TFV/LNG IVR (8-10mg/20μg) (Continu)
TFV/LNG IVR est un anneau intravaginal de 55,0 mm de diamètre, composé de deux segments de tubulure en polyuréthane d'un diamètre de section externe de 5,5 mm : un segment plus long (135 mm) contenant une pâte de TFV blanche à blanc cassé et un plus court (34 mm) avec un noyau GNL translucide. Utilisé pendant 90 jours (en continu).
Médicament: SVI TFV/GNL
Utilisé pendant 90 jours (continu ou interrompu)
Autres noms:
  • Anneau intravaginal de ténofovir/lévonorgestrel
Expérimental: RVI TFV/LNG (8-10mg/20μg) (Interrompu)
TFV/LNG IVR est un anneau intravaginal de 55,0 mm de diamètre, composé de deux segments de tubulure en polyuréthane d'un diamètre de section externe de 5,5 mm : un segment plus long (135 mm) contenant une pâte de TFV blanche à blanc cassé et un plus court (34 mm) avec un noyau GNL translucide. Utilisé pendant 90 jours (3x28 jours interrompus).
Médicament: SVI TFV/GNL
Utilisé pendant 90 jours (continu ou interrompu)
Autres noms:
  • Anneau intravaginal de ténofovir/lévonorgestrel
Comparateur placebo: Placebo (continu)
Anneau intravaginal de 55,0 mm de diamètre, composé de deux segments de tubulure en polyuréthane d'un diamètre extérieur de 5,5 mm ne contenant aucun principe actif expérimental. Utilisé pendant un mois. Utilisé pendant 90 jours (en continu).
Médicament: Placebo
Utilisé pendant 90 jours (continu ou interrompu)
Comparateur placebo: Placebo (interrompu)
Anneau intravaginal de 55,0 mm de diamètre, composé de deux segments de tubulure en polyuréthane d'un diamètre extérieur de 5,5 mm ne contenant aucun principe actif expérimental. Utilisé pendant un mois. Utilisé pendant 90 jours (3x28 jours interrompus).
Médicament: Placebo
Utilisé pendant 90 jours (continu ou interrompu)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pourcentage de femmes présentant des événements indésirables liés au traitement
Délai: Jour 90
Événements indésirables liés au traitement (EIAT)
Jour 90
Changements dans les valeurs de laboratoire systémiques
Délai: Changement par rapport à la ligne de base au jour 90
Valeurs de laboratoire systémiques
Changement par rapport à la ligne de base au jour 90
Modifications de la muqueuse cervico-vaginale par inspection visuelle
Délai: Changement par rapport à la ligne de base au jour 90
Sécurité muqueuse
Changement par rapport à la ligne de base au jour 90
Modifications des marqueurs solubles
Délai: Changement par rapport à la ligne de base au jour 90
Marqueurs solubles dans le liquide cervico-vaginal
Changement par rapport à la ligne de base au jour 90
Modifications des marqueurs inflammatoires dans le tissu cervico-vaginal
Délai: Changement par rapport à la ligne de base au jour 90
Marqueurs inflammatoires dans le tissu cervico-vaginal
Changement par rapport à la ligne de base au jour 90
Changements dans les bactéries vaginales endogènes
Délai: Changement par rapport à la ligne de base au jour 90
Bactéries vaginales endogènes dans le liquide cervico-vaginal
Changement par rapport à la ligne de base au jour 90
Croissance microbienne
Délai: Jour 90
Croissance microbienne sur les IVR retournés
Jour 90

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Concentrations plasmatiques maximales [Cmax]
Délai: Au départ, 8 heures après l'insertion de l'IVR, Jour 2 ou 3 ou 4 (point temporel randomisé), 10, 21, 28, 32, 42, 53, 59, 63, 73, 84, 90 ; et 48 ou 72 heures ou 5 jours après le retrait du RVI (point temporel randomisé)
Concentrations plasmatiques maximales [Cmax] de TFV et de GNL
Au départ, 8 heures après l'insertion de l'IVR, Jour 2 ou 3 ou 4 (point temporel randomisé), 10, 21, 28, 32, 42, 53, 59, 63, 73, 84, 90 ; et 48 ou 72 heures ou 5 jours après le retrait du RVI (point temporel randomisé)
Concentrations maximales de liquide CV
Délai: 2 et 8 heures après l'insertion de l'IVR, Jour 2 ou 3 ou 4 (point temporel randomisé), 10, 21, 32, 42, 53, 63, 73, 84 ; et 48 ou 72 heures ou 5 jours après le retrait du RVI (point temporel randomisé)
Concentrations maximales de liquide CV de TFV
2 et 8 heures après l'insertion de l'IVR, Jour 2 ou 3 ou 4 (point temporel randomisé), 10, 21, 32, 42, 53, 63, 73, 84 ; et 48 ou 72 heures ou 5 jours après le retrait du RVI (point temporel randomisé)
Concentrations maximales de liquide rectal
Délai: Jour 2 ou 3 ou 4 (point temporel randomisé), 21, 53, 84 ; et 48 ou 72 heures ou 5 jours après le retrait du RVI (point temporel randomisé)
Concentrations maximales de liquide rectal de TFV
Jour 2 ou 3 ou 4 (point temporel randomisé), 21, 53, 84 ; et 48 ou 72 heures ou 5 jours après le retrait du RVI (point temporel randomisé)
Concentrations maximales dans les tissus CV
Délai: Changements par rapport à la ligne de base au jour 90 ; et 48 ou 72 heures ou 5 jours après le retrait du RVI (point temporel randomisé)
Concentrations tissulaires CV maximales de TFV
Changements par rapport à la ligne de base au jour 90 ; et 48 ou 72 heures ou 5 jours après le retrait du RVI (point temporel randomisé)
Concentrations maximales de métabolites dans les tissus CV
Délai: Changements par rapport à la ligne de base au jour 90 ; et 48 ou 72 heures ou 5 jours après le retrait du RVI (point temporel randomisé)
Concentrations tissulaires CV maximales de TFV-DP
Changements par rapport à la ligne de base au jour 90 ; et 48 ou 72 heures ou 5 jours après le retrait du RVI (point temporel randomisé)
Concentrations sériques maximales de GNL
Délai: Au départ, 1, 2, 4 et 8 heures après l'insertion de l'IVR, Jour 2 ou 3 ou 4 (point temporel randomisé), 10, 21, 28, 32, 42, 53, 59, 63, 73, 84, 90 ; et 48 ou 72 heures ou 5 jours après le retrait du RVI (point temporel randomisé)
Concentrations sériques maximales de GNL
Au départ, 1, 2, 4 et 8 heures après l'insertion de l'IVR, Jour 2 ou 3 ou 4 (point temporel randomisé), 10, 21, 28, 32, 42, 53, 59, 63, 73, 84, 90 ; et 48 ou 72 heures ou 5 jours après le retrait du RVI (point temporel randomisé)
Concentrations résiduelles de médicament
Délai: Jour 90
Médicament résiduel (TFV et LNG) dans les RVI retournés
Jour 90
Substituts de l'efficacité contraceptive de Mucus
Délai: Jour 30
Substituts de l'efficacité contraceptive : évaluation de la glaire cervicale (qualité de la glaire cervicale [score > 10])
Jour 30
Substituts de l'efficacité contraceptive du sperme
Délai: Jour 30
Substituts de l'efficacité contraceptive : évaluation de la glaire cervicale (migration des spermatozoïdes sur le test de lame simplifié)
Jour 30
Ovulation
Délai: Changements par rapport à la ligne de base au jour 90
Ovulation par progestérone sérique (P4)
Changements par rapport à la ligne de base au jour 90
Développement folliculaire
Délai: Changements par rapport à la ligne de base au jour 90
Effet sur le développement folliculaire de la concentration sérique d'estradiol
Changements par rapport à la ligne de base au jour 90
Activité antivirale dans le liquide CV - VIH
Délai: Changements par rapport à la ligne de base au jour 90
Activité anti-VIH-1 dans le liquide CV
Changements par rapport à la ligne de base au jour 90
Activité antivirale dans le liquide CV--HSV-2
Délai: Changements par rapport à la ligne de base au jour 90
Activité anti-HSV-2 dans le liquide CV
Changements par rapport à la ligne de base au jour 90
Modifications de l'activité antivirale
Délai: Changements par rapport à la ligne de base au jour 90
Comparaison de l'infection ex vivo par le VIH-1 dans les tissus CV (EVMS uniquement) au départ et après 90 jours d'utilisation du RVI
Changements par rapport à la ligne de base au jour 90
Schémas de saignement
Délai: Utilisation initiale jusqu'au 90e jour d'utilisation du SVI
Auto-déclaration de saignement par le participant
Utilisation initiale jusqu'au 90e jour d'utilisation du SVI
Pardon--GNL
Délai: Jour 32 et 63 ; et 48 ou 72 heures ou 5 jours après le retrait du RVI (point temporel randomisé)
Décroissance du LNG pendant des périodes de non-utilisation de 3 jours en régime interrompu et après 90 jours d'utilisation de l'IVR
Jour 32 et 63 ; et 48 ou 72 heures ou 5 jours après le retrait du RVI (point temporel randomisé)
Pardon - TFV
Délai: Jour 32 et 63 ; et 48 ou 72 heures ou 5 jours après le retrait du RVI (point temporel randomisé)
Décroissance du TFV pendant des périodes de non-utilisation de 3 jours en régime interrompu et après 90 jours d'utilisation du RVI
Jour 32 et 63 ; et 48 ou 72 heures ou 5 jours après le retrait du RVI (point temporel randomisé)
Acceptabilité--Qualitatif
Délai: Ligne de base, jours 28 et 90
Réponses aux questions clés sur l'acceptabilité et le(s) questionnaire(s) psychosocial(s) (tous les participants) et commentaires lors d'entretiens approfondis (sous-ensemble de participants)
Ligne de base, jours 28 et 90
Acceptabilité--IDI
Délai: Au cours du premier mois d'utilisation du SVI et au jour 90
Réponses aux questions clés sur l'acceptabilité et le(s) questionnaire(s) psychosocial(s) (tous les participants) et commentaires lors d'entretiens approfondis (sous-ensemble de participants)
Au cours du premier mois d'utilisation du SVI et au jour 90
Adhérence
Délai: Ligne de base, jours 28 et 90
Pourcentage de participants avec abandons/expulsions/renvois par auto-déclaration
Ligne de base, jours 28 et 90

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Activité antivirale dans le liquide rectal - VIH
Délai: Changements par rapport à la ligne de base au jour 90
Activité anti-VIH-1 dans le liquide rectal
Changements par rapport à la ligne de base au jour 90
Activité antivirale dans le liquide rectal - HSV-2
Délai: Changements par rapport à la ligne de base au jour 90
Activité anti-HSV-2 dans le liquide rectal
Changements par rapport à la ligne de base au jour 90
Modifications de l'activité antivirale - HSV-2
Délai: Changements par rapport à la ligne de base au jour 90
Comparaison de l'infection ex vivo par le HSV-2 dans le tissu CV (EVMS uniquement) au départ et après 90 jours d'utilisation du RVI, si possible
Changements par rapport à la ligne de base au jour 90
Mesure qualitative du TFV
Délai: Jour 90
Mesure qualitative du TFV dans un écouvillon vaginal
Jour 90
Marqueur d'adhérence dans l'anneau vaginal retourné-analytique
Délai: Jour 90
Mesures analytiques des produits médicamenteux ou placebos
Jour 90
Marqueur d'adhérence dans l'anneau retourné - essai biologique
Délai: Jour 90
Caractérisation des IVR retournés (actifs et placebo) via des biomarqueurs IVR objectifs (par exemple, teneur résiduelle en glycérine et dosage biologique) et le médicament résiduel (TFV et LNG), si possible
Jour 90
Marqueur d'adhérence dans l'anneau retourné - corrélation
Délai: Jour 90
Corrélation des facteurs d'échelle d'élimination de l'IVR et des biomarqueurs objectifs de l'utilisation de l'IVR
Jour 90
Marqueur d'adhérence dans l'anneau retourné - corrélation
Délai: Jour 90
Corrélation des caractéristiques de base des utilisateurs et des biomarqueurs objectifs de l'utilisation de l'IVR
Jour 90

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

CONRAD

Collaborateurs

United States Agency for International Development (USAID)
Agility Clinical, Inc.

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: study director, CONRAD

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

28 septembre 2017

Achèvement primaire (Réel)

26 décembre 2018

Achèvement de l'étude (Réel)

26 décembre 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

23 août 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

8 septembre 2017

Première publication (Réel)

12 septembre 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

23 juillet 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

22 juillet 2019

Dernière vérification

1 juillet 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • A15-138

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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