A hosszú hatású Cabotegravir Plus hosszú hatású rilpivirin (CAB LA + RPV LA) hatékonysági, biztonságossági és tolerálhatósági vizsgálata humán immunhiány vírus-1-gyel (HIV-1) fertőzött felnőtteknél (ATLAS-2M)

Bevételi kritériumok:

• Alanyok, akik képesek lesznek megérteni és betartani a protokollkövetelményeket, utasításokat és korlátozásokat.
• Ismerje meg a tanulmány iránti hosszú távú elkötelezettséget, és valószínű, hogy a tervezettnek megfelelően befejezi a vizsgálatot
• Megfelelő jelöltnek kell tekinteni egy orális és intramuszkulárisan injektálható gyógyszerekkel végzett vizsgálati klinikai vizsgálatban való részvételre (pl. nincs hatóanyag-használati rendellenesség, akut súlyos szervi betegség, vagy tervezett, hosszú távú munkavégzés az országon kívül, stb.).
• 18 éves vagy idősebb (vagy >=19, ha a helyi szabályozó ügynökségek ezt megkövetelik), a beleegyezés aláírásakor.
• Egy nőstény akkor vehet részt a részvételen, ha nem terhes (amint azt negatív szérum humán chorion gonadotropin (hCG) teszt igazolja a szűréskor, és negatív vizelet hCG teszt a randomizáláskor), nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy fennáll:

Nem szaporodási potenciál meghatározása: premenopauzális nőstények, akiknél a következők valamelyike ​​van: dokumentált petevezeték lekötés; dokumentált hiszteroszkópos petevezeték-elzáródási eljárás a kétoldali petevezeték-elzáródás utólagos megerősítésével; méheltávolítás; Dokumentált kétoldali petefészek-eltávolítás.

A posztmenopauzális definíció szerint 12 hónapos spontán amenorrhoea [kérdéses esetekben vérminta egyidejű tüszőstimuláló hormon (FSH) és ösztradiol szinttel összhangban a menopauzával (lásd a laboratóriumi referenciatartományokat a megerősítő szintekért)]. A hormonpótló terápiában (HRT) részesülő nőknek, akiknek a menopauza állapota kétséges, a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek egyikét kell alkalmazniuk, ha folytatni kívánják a HRT-t a vizsgálat során. Ellenkező esetben le kell állítani a hormonpótló kezelést, hogy a vizsgálatba való felvétel előtt megerősíthessék a menopauza utáni állapotukat.

reproduktív potenciál, és beleegyezik abba, hogy a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 30 nappal a vizsgálati gyógyszeres kezelés első adagját megelőzően 30 nappal a Reprodukciós potenciállal rendelkező nőstények terhességének elkerülésére szolgáló rendkívül hatékony módszerek módosított listájában felsorolt ​​lehetőségek egyikét követi, legalább 30 évig. nappal az összes orális vizsgálati gyógyszer abbahagyása után, és legalább 52 hétig a CAB LA és RPV LA abbahagyása után. A vizsgáló felelős azért, hogy a résztvevők megértsék, hogyan kell megfelelően használni ezeket a fogamzásgátlási módszereket.

• Képes aláírt, tájékozott beleegyezést adni. A jogosult alanyoknak vagy törvényes gyámjaiknak (és helyi hozzátartozóknak) alá kell írniuk egy írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot, mielőtt bármilyen, a protokollban meghatározott értékelést végeznének. Azon alanyok felvétele, akik nem tudnak közvetlen, tájékozott beleegyezést adni, nem kötelező, és a helyi jogi/szabályozási követelményeken és a protokolleljárások helyszíni megvalósíthatóságán alapulnak.
• A Franciaországban beiratkozott alanyoknak társadalombiztosítási kategóriához kell tartozniuk, vagy annak kedvezményezettjének kell lenniük.
• A HIV-1 miatt orális SOC-kezelésben részesülő alanyoknak (nem vesznek részt az ATLAS-vizsgálatban) a szűrés előtt legalább 6 hónapig megszakítás nélkül az aktuális kezelési rendet [akár a kezdeti, akár a második antiretrovirális (ARV) kezelést] kell alkalmazniuk. Minden korábbi váltásnak, amelyet egyetlen gyógyszer vagy több gyógyszer egyidejű cseréjeként határoztak meg, a tolerálhatóság/biztonság, a gyógyszerekhez való hozzáférés vagy a kényelem/egyszerűsítés miatt kell megtörténnie, és NEM a kezelés sikertelensége miatt történt (HIV-1 RNS > = 400 másolat/ml).
• HIV-1 miatt orális SOC-kezelésben részesülő alanyok esetében (az ATLAS vizsgálatban nem vett részt) Dokumentált bizonyíték legalább két plazma HIV-1 RNS mérésére, <50 kópia/ml a szűrést megelőző 12 hónapban: egy a 6-12 hónapon belül ablakban, és egyet a szűrést megelőző 6 hónapon belül.
• A HIV-1 miatt orális SOC-kezelésben részesülő alanyok esetében (nem vesznek részt az ATLAS-vizsgálatban): plazma HIV-1 RNS <50 kópia/ml a szűréskor
• A 201585-ről (ATLAS) áttérő alanyoknak CAB LA 400 mg (mg) + RPV LA 600 mg Q4W vagy "Jelenlegi ART" sémát kellett alkalmazniuk az ATLAS vizsgálat legalább 52. hetéjéig az ATLAS protokoll adagolási követelményei szerint és a az ATLAS-2M tanulmány. Az ATLAS alatti adagolási zavarokat meg kell beszélni az Orvosi Monitorral a jogosultság végleges meghatározása érdekében.
• A 201585-ről (ATLAS) áttérő résztvevők esetében: plazma HIV-1 RNS <50 kópia/ml a szűrési részvizsgálat felvételi kritériumai szerint
• A jogosult résztvevőknek legalább 152 hétig CAB LA + RPV LA kezelésben kell részesülniük az ATLAS-2M vizsgálat során.
• Plazma HIV-1 RNS <50 c/ml a részvizsgálati szűréskor

Kizárási kritériumok:

A 201585-ből (ATLAS) át nem térő tantárgyak esetében:

• A szűrést megelőző 6 hónapon belül bármely plazma HIV-1 RNS-mérés >=50 kópia/ml
• A szűrést megelőző 6-12 hónapos időszakon belül bármely plazma HIV-1 RNS-mérés >200 kópia/ml, vagy 2 vagy több plazma HIV-1 RNS mérés >=50 kópia/ml
• Bármilyen gyógyszerszünet az első HIV ART megkezdése és a szűrést megelőző 6 hónap között, kivéve azokat a rövid időszakokat (kevesebb, mint 1 hónap), amikor az összes ART-t leállították tolerálhatósági és/vagy biztonsági megfontolások miatt.
• Bármilyen átállás egy második vonalbeli adagolási rendre, amely egyetlen gyógyszer vagy több gyógyszer egyidejű megváltoztatása a terápia virológiai sikertelensége miatt (megerősített plazma HIV 1 RNS-mérésként >=200 kópia/ml a kezdeti szuppresszió után <50 kópiára/ ml-t az első vonalbeli HIV-terápia során)
• Bármilyen, csak mono- vagy kettős HIV-1 terápiából álló kezelési kórelőzményben előfordult már (még ha csak a szülés előtti kezelésre is). Azok az alanyok, akik jelenleg részt vesznek bármely más intervenciós vizsgálatban, vagy arra számítanak, hogy kiválasztják őket, kivéve a 201585 (ATLAS) vizsgálatot.

A 201585-ről (ATLAS) áttérő alanyok számára:

• Az ATLAS-ban való részvétel során egymást követő (2 vagy több egymást követő) plazma HIV-1 RNS mérés >=50 kópia/ml
• Az ATLAS-ban való részvétel során bármely HIV-1 RNS mérés >=200 kópia/ml
• Az ATLAS-vizsgálatban való részvétel során a plazma HIV-1 RNS több mint két teljes méréséhez >=50 c/ml esetén az ATLAS-2M Medical Monitor és a Study virológus közvetlen jóváhagyása szükséges a vizsgálatban való részvételhez.

Minden tantárgyhoz:

• Olyan nők, akik terhesek, szoptatnak, terhességet terveznek vagy szoptatnak a vizsgálat alatt.
• Bármilyen bizonyíték a Betegségellenőrzési és Megelőzési Központ (CDC) 3. stádiumú betegségére, kivéve a szisztémás terápiát nem igénylő bőr Kaposi-szarkómát és a 200 sejt/µl-nél kisebb CD4+-számot.
• Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek.
• Bármilyen már meglévő fizikai vagy mentális állapot (beleértve a szerhasználati zavart is), amely a vizsgáló véleménye szerint akadályozhatja az alanynak az adagolási ütemtervnek és/vagy a protokoll értékeléseinek való megfelelését, vagy amely veszélyeztetheti az alany biztonságát.
• A vizsgáló által megállapított alanyok, akiknek nagy a rohamok kockázata, beleértve az instabil vagy rosszul kontrollált rohamzavarban szenvedőket. Ha a vizsgálatvezető úgy véli, hogy a roham megismétlődésének kockázata alacsony, akkor mérlegelhető olyan alany felvétele, akinek a kórtörténetében görcsroham szerepel. A kórelőzményben szereplő összes rohamot meg kell beszélni a Medical Monitorral a felvétel előtt.
• Minden alanyt szifiliszre (rapid plasma reagin [RPR]) szűrnek. A kezeletlen másodlagos (késői látens) vagy harmadlagos szifiliszfertőzésben szenvedő alanyok, amelyeket pozitív RPR-ként és pozitív treponemális tesztként határoztak meg, a kezelés egyértelmű dokumentálása nélkül, nem tartoznak bele. Azok az alanyok, akiknek álpozitív RPR-je (negatív treponemális teszttel) vagy szerofast RPR-eredménye (reaktív nemtreponemális szifilisz teszt továbbra is fennáll annak ellenére, hogy az anamnézisben megfelelő terápia történt, és nincs bizonyíték az ismételt expozícióra), a Medical Monitorral folytatott konzultációt követően jelentkezhetnek be. Azok az elsődleges szifiliszben vagy korai látens másodlagos szifiliszben szenvedő (előző évben szerzett) betegek, akiknek az RPR-tesztje pozitív, és nem részesültek kezelésben, a szűrési időszakban kezelhetők, és ha az antibiotikum-kezelés befejezése a szűrési időszak alatt megtörténik, engedélyezhető a belépés. a Medical Monitorral történt egyeztetés után. Ha az antibiotikum-kezelést nem lehet befejezni a szűrési időszak lejárta előtt, az alanyokat az antibiotikum-terápia befejezése után egyszer újra meg lehet szűrni primer vagy korai látens másodlagos szifiliszre.
• Olyan alanyok, akik a nyomozó megítélése szerint jelentős öngyilkossági kockázatot jelentenek. Az öngyilkossági kockázat értékelése során figyelembe kell venni az alany közelmúltbeli öngyilkos viselkedését és/vagy öngyilkossági gondolatait.
• Az alanynak tetoválása vagy más dermatológiai állapota van, amely a gluteus régiót fedi le, ami megzavarhatja az injekció beadásának helyén fellépő reakciók értelmezését.
• A hepatitis B vírus (HBV) fertőzés bizonyítéka a Hepatitis B felszíni antigén (HBsAg), a hepatitis B magantitest (anti-HBc), a hepatitis B felszíni antitest (anti-HBs) és a HBV dezoxiribonukleinsav szűrése során végzett vizsgálatok eredményei alapján. DNS) az alábbiak szerint:

A HBsAg-re pozitív alanyok kizártak; Az anti-HBs-re negatív, de az anti-HBc-re pozitív (negatív HBsAg-státusz) és a HBV DNS-re pozitív alanyok nem tartoznak ide. Megjegyzés: Az anti-HBc-re pozitív (negatív HBsAg-státusz) és az anti-HB-pozitív (múltbeli és/vagy jelenlegi bizonyíték) résztvevők immunisak a HBV-re, és nem zárhatók ki.

• A krónikus hepatitis C vírus (HCV) fertőzésben szenvedő tünetmentes egyének nem zárhatók ki, azonban a vizsgálóknak gondosan fel kell mérniük, hogy szükség van-e a HCV fertőzésre specifikus kezelésre; ki kell zárni azokat a résztvevőket, akiknél várhatóan 12 hónapon belül HCV-kezelésre lesz szükségük. (A vizsgálat során a HCV-kezelés az 52. hét után engedélyezhető, az orvosi monitorral folytatott konzultációt követően).
• A HCV társfertőzésben szenvedő alanyok beléphetnek ebbe a vizsgálatba, ha: a májenzimek megfelelnek a belépési kritériumoknak; A HCV-betegség megfelelő feldolgozáson esett át, és nem előrehaladott, és nem igényel kezelést az 52. heti vizit előtt. A szűrés során a HCV társfertőzésben szenvedő résztvevőkre vonatkozó további információknak (amennyiben rendelkezésre állnak) tartalmazniuk kell bármely májbiopszia, Fibroscan, ultrahang vagy más fibrózisvizsgálat eredményeit, cirrhosis vagy más dekompenzált májbetegség anamnézisét, előzetes kezelést, valamint a HCV időzítését/tervét. kezelés; Abban az esetben, ha a friss biopsziás vagy képalkotó adatok nem állnak rendelkezésre, vagy nem meggyőzőek, a Fib-4 pontszámot használják a jogosultság ellenőrzésére: A Fib-4 pontszám >3,25 kizáró; Az 1,45 - 3,25 közötti Fib-4 pontszámok orvosi monitorral való konzultációt igényelnek; Fibrosis 4 pontszám képlete:

(Életkor x AST ) / ( Vérlemezkék x (négyzet [ ALT ])

• Instabil májbetegség (amelyet a következők bármelyike ​​meghatároz: ascites, encephalopathia, koagulopátia, hypoalbuminémia, nyelőcső- vagy gyomorvarix, vagy tartós sárgaság vagy cirrhosis), ismert epeúti rendellenességek (kivéve a Gilbert-szindrómát vagy a tünetmentes epekőképződést vagy más módon). krónikus májbetegség a vizsgáló értékelése szerint).
• Májcirrhosis anamnézisében hepatitis vírus okozta társfertőzéssel vagy anélkül.
• Folyamatos vagy klinikailag jelentős hasnyálmirigy-gyulladás.
• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség, amelyet a pangásos szívelégtelenség, a tünetekkel járó aritmia, angina/ischaemia, koszorúér bypass műtét (CABG) vagy perkután transzluminális koszorúér angioplasztika (PTCA) vagy bármely klinikailag jelentős szívbetegség anamnézis/bizonyítéka határozza meg.
• Folyamatos rosszindulatú daganat, kivéve a bőr Kaposi-szarkómáját, bazálissejtes karcinómáját vagy reszekált, nem invazív bőrlaphámrák, vagy cervicalis intraepiteliális neoplasia; egyéb lokalizált rosszindulatú daganatok esetén a vizsgáló és a vizsgálati orvosi monitor megállapodása szükséges a résztvevő felvételéhez a randomizálás előtt.
• Minden olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását, vagy képtelenné teheti a résztvevőt a vizsgálati gyógyszeres kezelésre.
• Allergia vagy intolerancia anamnézisében vagy jelenléte a vizsgált gyógyszerekkel vagy azok összetevőivel vagy az osztályukba tartozó gyógyszerekkel szemben. Ezen túlmenően, ha a farmakokinetikai mintavétel során heparint használnak, nem szabad olyan résztvevőket bevonni, akiknek a kórtörténetében heparinérzékenység vagy heparin által kiváltott thrombocytopenia szerepel.
• Krónikus véralvadásgátló kezelés jelenlegi vagy várható szükséglete, kivéve az alacsony dózisú acetilszalicilsav (<=325 mg) alkalmazását, vagy örökletes véralvadási és vérlemezke-rendellenességek, például hemofília vagy Von Willebrand-kór.
• Az elsődleges rezisztenciára vonatkozó bármely bizonyíték, amely bármely fő ismert integráz-gátló (INI) vagy nem nukleozid reverz transzkriptáz-gátló (NNRTI) rezisztenciával összefüggő mutáción alapul, kivéve a K103N-t bármely korábbi rezisztencia teszt eredménye alapján.
• Bármilyen igazolt 4. fokozatú laboratóriumi eltérés. A szűrési szakaszban egyszeri megismétlés megengedett az eredmény ellenőrzésére.
• Bármilyen akut laboratóriumi eltérés a szűrés során, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná az alany részvételét egy vizsgált vegyület vizsgálatában.
• Az alanyok becsült kreatin-clearance-e <50 ml/perc/1,73 négyzetméter (m^2) a krónikus vesebetegség-epidemiológiai együttműködés (CKD-EPI) módszerével
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) >=3 × a normálérték felső határa (ULN)
• Kísérleti gyógyszerrel (az ATLAS vizsgálatban részt vevők kivételével, beleértve a CAB-t, CAB LA-t és RPV LA-t) vagy kísérleti vakcinával való expozíció akár 30 napon, a vizsgált ágens 5 felezési idején, vagy a biológiai hatás kétszeresén belül. a vizsgálat 1. napja előtt, amelyik hosszabb.
• Kezelés a következő szerek bármelyikével a szűrést követő 28 napon belül: sugárterápia; citotoxikus kemoterápiás szerek; tuberkulózis terápia az izoniazid kivételével (isonicotinylhydrazid, INH); véralvadásgátló szerek; Immunmodulátorok, amelyek megváltoztatják az immunválaszt, például krónikus szisztémás kortikoszteroidok, interleukinok vagy interferonok. Megjegyzés: A rövid távú (pl. <=21 nap) szisztémás kortikoszteroid kezelés; helyi, inhalációs és intranazális kortikoszteroidok besorolhatók.
• Kezelés HIV-1 immunterápiás vakcinával a szűrést követő 90 napon belül
• Kezelés bármely szerrel, kivéve a fent megengedett elismert ART-t, amely HIV-1 elleni dokumentált aktivitással rendelkezik a vizsgálat 1. napjától számított 28 napon belül. Az acyclovir/valacyclovir kezelés megengedett.
• Torsade de Pointes-szal kapcsolatos gyógyszerek alkalmazása.
• Etravirin (ETR) jelenlegi vagy korábbi alkalmazása.
• A tipranavir/ritonavir vagy a fozamprenavir/ritonavir jelenlegi alkalmazása.
• Olyan alanyok, akik tiltott gyógyszert kapnak, és nem akarnak vagy nem tudnak más gyógyszerre váltani.
• Az egyéb intervenciós vagy nem intervenciós vizsgálatokban való részvétel, amelyek a gondozási gyakorlatok helyi standardjain kívül bármilyen típusú értékelést igényelnek, általában nem megengedettek, azonban csak Dél-Afrikában, az AIDS Clinical Trial Group ACTG intervenciós vizsgálatába (AIDS Clinical Trial Group, ACTG) kell részt venni. A5392) kivételesen engedélyezhető a Medical Monitor általi felülvizsgálat és jóváhagyás után.

A részvizsgálat kizárási kritériumai

• Több mint 1 plazma HIV-1 RNS mérés =>50 c/mL és <200 c/mL (virológiai blip) az alvizsgálati szűrővizsgálatot megelőző 24 héten belül.
• Bármilyen feltételezett virológiai kudarc (HIV-RNS > 200 c/ml)
• Azok a résztvevők, akik azt tervezik, hogy szóbeli áthidalásra lesz szükségük az ATLAS-2M alvizsgálatban való részvétel során
• A résztvevőnek tetoválása vagy bármilyen bőrgyógyászati ​​betegsége van a combján, ami megzavarhatja az injekció beadásának helyén fellépő reakciók értelmezését
• Bármilyen állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását, vagy a résztvevőt képtelenné teheti vizsgálati gyógyszeres kezelésre.