Studie av effektivitet, säkerhet och tolerabilitet av långverkande Cabotegravir Plus långverkande rilpivirin (CAB LA + RPV LA) hos människor med humant immunbristvirus-1 (HIV-1) infekterade vuxna (ATLAS-2M)

Inklusionskriterier:

• Ämnen som kommer att kunna förstå och följa protokollkrav, instruktioner och begränsningar.
• Förstå det långsiktiga engagemanget för studien och kommer sannolikt att slutföra studien som planerat
• Övervägas som en lämplig kandidat för deltagande i en undersökande klinisk prövning med orala och intramuskulära injicerbara läkemedel (t.ex. ingen störning av användningen av aktiv substans, akut allvarlig organsjukdom eller planerade långsiktiga arbetsuppgifter utomlands, etc.).
• 18 år eller äldre (eller >=19 där så krävs av lokala tillsynsmyndigheter), vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• En kvinna är berättigad att delta om hon inte är gravid (vilket bekräftas av ett negativt serumtest av humant koriongonadotropin (hCG) vid screening och ett negativt urin-hCG-test vid randomisering), inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

Icke-reproduktionspotential definieras som: pre-menopausala kvinnor med något av följande: dokumenterad tubal ligering; dokumenterad hysteroskopisk tubal ocklusion procedur med uppföljande bekräftelse av bilateral tubal ocklusion; hysterektomi; Dokumenterad bilateral oforektomi.

Postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré [i tvivelaktiga fall ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) och östradiolnivåer förenliga med klimakteriet (se laboratoriets referensintervall för bekräftande nivåer)]. Kvinnor som går på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av de mycket effektiva preventivmetoderna om de vill fortsätta sin HRT under studien. Annars måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen.

Reproduktionspotential och samtycker till att följa ett av alternativen som anges i den modifierade listan över mycket effektiva metoder för att undvika graviditet hos kvinnor med reproduktionspotential (FRP) från 30 dagar före den första dosen av studiemedicinering, under hela studien, under minst 30 dagar efter utsättande av alla orala studiemediciner, och i minst 52 veckor efter utsättande av CAB LA och RPV LA. Utredaren ansvarar för att se till att deltagarna förstår hur man korrekt använder dessa preventivmetoder.

• Kan ge undertecknat informerat samtycke. Berättigade försökspersoner eller deras vårdnadshavare (och närstående när det krävs lokalt), måste underteckna ett skriftligt formulär för informerat samtycke innan några protokollspecificerade bedömningar utförs. Registrering av försökspersoner som inte kan ge direkt informerat samtycke är valfritt och kommer att baseras på lokala lagar/föreskrifter och möjligheten att genomföra protokollprocedurer.
• Ämnen som är inskrivna i Frankrike måste vara anslutna till, eller en förmånstagare i, en socialförsäkringskategori.
• Försökspersoner som får oral SOC-behandling för HIV-1 (som inte deltar i ATLAS-prövningen) måste ha en oavbruten pågående kur [antingen den initiala eller andra antiretrovirala regimen (ARV)] i minst 6 månader före screening. Varje tidigare byte, definierad som en förändring av ett enda läkemedel eller flera läkemedel samtidigt, måste ha skett på grund av tolerabilitet/säkerhet, tillgång till mediciner eller bekvämlighet/förenkling, och får INTE ha gjorts för behandlingsmisslyckande (HIV-1 RNA > =400 kopior/ml).
• För försökspersoner som får oral SOC-behandling för HIV-1 (som inte deltar i ATLAS-prövningen) Dokumenterade bevis på minst två plasma HIV-1 RNA-mätningar <50 kopior/ml under de 12 månaderna före screening: en inom 6 till 12 månader fönster och en inom 6 månader före screening.
• För försökspersoner som får oral SOC-behandling för HIV-1 (som inte deltar i ATLAS-prövningen): Plasma HIV-1 RNA <50 kopior/ml vid screening
• Försökspersoner som övergår från 201585 (ATLAS) måste ha varit på CAB LA 400 milligram (mg) + RPV LA 600 mg Q4W eller "Current ART" regim genom minst vecka 52 av ATLAS-studien enligt ATLAS-protokollets doseringskrav och fram till dag 1 av ATLAS-2M-studien. Eventuella avbrott i doseringen under ATLAS måste diskuteras med Medical Monitor för ett slutgiltigt beslut om lämplighet.
• För deltagare som övergår från 201585 (ATLAS): plasma HIV-1 RNA <50 kopior/ml vid screeningunderstudiens inklusionskriterier
• Kvalificerade deltagare måste ha varit på CAB LA + RPV LA-kur i minst 152 veckor under ATLAS-2M-studien.
• Plasma HIV-1 RNA <50 c/ml vid delstudiescreening

Exklusions kriterier:

För ämnen som inte övergår från 201585 (ATLAS):

• Inom 6 månader före screening, alla plasma HIV-1 RNA-mätningar >=50 kopior/ml
• Inom 6 till 12 månader före screening, alla plasma HIV-1 RNA-mätningar >200 kopior/ml, eller 2 eller fler plasma HIV-1 RNA-mätningar >=50 kopior/ml
• Varje läkemedelssemester under perioden mellan påbörjande av första HIV ART och 6 månader före screening, förutom korta perioder (mindre än 1 månad) där all ART stoppades på grund av tolerabilitet och/eller säkerhetsproblem.
• Varje byte till en andra linjeregim, definierad som byte av ett enskilt läkemedel eller flera läkemedel samtidigt, på grund av virologisk misslyckande med behandlingen (definierad som en bekräftad plasma HIV 1 RNA-mätning >=200 kopior/ml efter initial suppression till <50 kopior/ ml under första linjens hiv-behandlingsregim)
• En historia av användning av någon regim som endast består av mono eller dubbel HIV-1-terapi (även om det bara är för peripartumbehandling). Försökspersoner som för närvarande deltar i eller förväntar sig att väljas ut för någon annan interventionsstudie med undantag för 201585-studien (ATLAS).

För ämnen som övergår från 201585 (ATLAS):

• Under deltagande i ATLAS, konsekutiva (2 eller fler sekventiella) plasma HIV-1 RNA-mätningar >=50 kopior/ml
• Under deltagande i ATLAS, varje HIV-1 RNA-mätning >=200 kopior/ml
• Mer än två totala mätningar av plasma HIV-1 RNA >=50 c/ml under deltagande i ATLAS-studien kräver direkt godkännande av ATLAS-2M Medical Monitor och studievirolog för deltagande i studien.

För alla ämnen:

• Kvinnor som är gravida, ammar eller planerar att bli gravida eller ammar under studien.
• Eventuella bevis på ett aktuellt Center for Disease Control and Prevention (CDC) steg 3-sjukdom förutom kutan Kaposis sarkom som inte kräver systemisk terapi och CD4+-antal <200 celler/µL är inte uteslutande.
• Patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion.
• Alla redan existerande fysiska eller psykiska tillstånd (inklusive missbruksstörningar) som, enligt utredarens åsikt, kan störa patientens förmåga att följa doseringsschemat och/eller protokollutvärderingar eller som kan äventyra patientens säkerhet.
• Försökspersoner som av utredaren fastställts ha en hög risk för anfall, inklusive deltagare med en instabil eller dåligt kontrollerad anfallsstörning. En försöksperson med tidigare anfallshistoria kan övervägas för inskrivning om utredaren anser att risken för återfall av anfall är låg. Alla fall av tidigare anfallshistoria bör diskuteras med Medical Monitor före inskrivning.
• Alla försökspersoner kommer att screenas för syfilis (snabb plasmareagin [RPR]). Patienter med obehandlad sekundär (sen latent) eller tertiär syfilisinfektion, definierad som ett positivt RPR och ett positivt treponemaltest utan tydlig dokumentation av behandlingen, är uteslutna. Försökspersoner med ett falskt positivt RPR (med negativt treponemalt test) eller serofast RPR-resultat (resistens av ett reaktivt nontreponemalt syfilistest trots tidigare adekvat terapi och inga tecken på återexponering) kan anmäla sig efter samråd med Medical Monitor. Deltagare med primär syfilis eller tidig latent sekundär syfilis (förvärvad under föregående år) som har ett positivt RPR-test och inte har behandlats kan behandlas under screeningsperioden och om avslutad antibiotikabehandling inträffar under screeningsperioden, kan tillåtas inträde efter samråd med Läkarmonitorn. Om antibiotikabehandling inte kan slutföras innan screeningfönstret är slut, kan försökspersonerna screenas om en gång efter avslutad antibiotikabehandling för primär eller tidig latent sekundär syfilis.
• Försökspersoner som enligt utredarens bedömning utgör en betydande självmordsrisk. Personens senaste historia av suicidalt beteende och/eller självmordstankar bör beaktas vid utvärdering av suicidrisk.
• Patienten har en tatuering eller annat dermatologiskt tillstånd som ligger över gluteusregionen som kan störa tolkningen av reaktioner på injektionsstället.
• Bevis på Hepatit B-virus (HBV) infektion baserat på resultaten av tester vid screening för Hepatit B ytantigen (HBsAg), Hepatit B kärnantikropp (anti-HBc), Hepatit B ytantikropp (anti-HBs) och HBV deoxiribonukleinsyra ( DNA) enligt följande:

Patienter som är positiva för HBsAg är exkluderade; Patienter som är negativa för anti-HBs men positiva för anti-HBc (negativ HBsAg-status) och positiva för HBV-DNA exkluderas. Obs: Deltagare som är positiva för anti-HBc (negativ HBsAg-status) och positiva för anti-HBs (tidigare och/eller nuvarande bevis) är immuna mot HBV och är inte uteslutna.

• Asymtomatiska individer med kronisk hepatit C-virus (HCV)-infektion kommer inte att uteslutas, men utredarna måste noggrant bedöma om terapi som är specifik för HCV-infektion krävs; deltagare som förväntas behöva HCV-behandling inom 12 månader måste uteslutas. (HCV-behandling på studien kan tillåtas efter vecka 52, efter samråd med medicinsk monitor).
• Försökspersoner med HCV samtidig infektion kommer att tillåtas inträde i denna studie om: leverenzymer uppfyller inträdeskriterier; HCV-sjukdomen har genomgått lämplig upparbetning och är inte framskriden och kommer inte att kräva behandling före besöket vecka 52. Ytterligare information (om tillgänglig) om deltagare med HCV samtidig infektion vid screening bör inkludera resultat från leverbiopsier, fibroscan, ultraljud eller annan fibrosutvärdering, historia av cirros eller annan dekompenserad leversjukdom, tidigare behandling och tidpunkt/plan för HCV behandling; I händelse av att färska biopsier eller avbildningsdata inte är tillgängliga eller inte är övertygande, kommer Fib-4-poängen att användas för att verifiera kvalificering: Fib-4-poäng >3,25 är uteslutande; Fib-4 poäng 1,45 - 3,25 kräver konsultation med medicinsk monitor; Fibros 4 poängformel:

(Ålder x AST ) / ( Trombocyter x ( kvadratisk [ ALT ])

• Instabil leversjukdom (enligt definitionen av något av följande: förekomst av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esofagus- eller gastriska varicer, eller ihållande gulsot eller cirros), kända gallvägsavvikelser (med undantag av Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar eller på annat sätt stabila gallstenar kronisk leversjukdom enligt utredarens bedömning).
• Historik av levercirros med eller utan hepatitviral samtidig infektion.
• Pågående eller kliniskt relevant pankreatit.
• Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, definierad av historia/bevis på kronisk hjärtsvikt, symptomatisk arytmi, angina/ischemi, kranskärlsbypassoperation (CABG) eller perkutan transluminal koronar angioplastik (PTCA) eller någon kliniskt signifikant hjärtsjukdom.
• Pågående malignitet annan än kutant Kaposis sarkom, basalcellscancer eller resekerad, icke-invasiv kutant skivepitelcancer eller cervikal intraepitelial neoplasi; andra lokaliserade maligniteter kräver överenskommelse mellan utredaren och studiens medicinska monitor för inkludering av deltagaren före randomisering.
• Varje tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan störa absorptionen, distributionen, metabolismen eller utsöndringen av studieläkemedlen eller göra att deltagaren inte kan få studiemedicin.
• Historik eller närvaro av allergi eller intolerans mot studieläkemedlen eller deras komponenter eller droger i deras klass. Dessutom, om heparin används under farmakokinetisk provtagning, får deltagare med en historia av känslighet för heparin eller heparininducerad trombocytopeni inte inkluderas.
• Aktuellt eller förväntat behov av kronisk antikoagulation med undantag för användning av lågdos acetylsalicylsyra (<=325 mg) eller ärftlig koagulation och blodplättsrubbningar såsom hemofili eller Von Willebrands sjukdom.
• Alla tecken på primär resistens baserat på närvaron av någon större känd integrashämmare (INI) eller icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare (NNRTI) resistensassocierad mutation, förutom K103N genom något historiskt resistenstestresultat.
• Alla verifierade laboratorieavvikelser av grad 4. Ett enda upprepat test tillåts under screeningfasen för att verifiera ett resultat.
• Varje akut laboratorieavvikelse vid screening, som, enligt utredarens uppfattning, skulle utesluta försökspersonens deltagande i studien av en undersökningssubstans.
• Försökspersonerna har uppskattat kreatinclearance <50 ml/minut per 1,73 kvadratmeter (m^2) via Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) Method
• Alaninaminotransferas (ALT) >=3 × Övre normalgräns (ULN)
• Exponering för ett experimentellt läkemedel (med undantag för de i ATLAS-studien inklusive CAB, CAB LA och RPV LA) eller experimentellt vaccin inom antingen 30 dagar, 5 halveringstider av testmedlet eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av testmedlet, vilket som är längst, före dag 1 av denna studie.
• Behandling med något av följande medel inom 28 dagar efter screening: strålbehandling; cytotoxiska kemoterapeutiska medel; tuberkulosbehandling med undantag av isoniazid (isonikotinylhydrazid, INH); anti-koagulationsmedel; Immunmodulatorer som förändrar immunsvar såsom kroniska systemiska kortikosteroider, interleukiner eller interferoner. Obs: Ämnen som använder kortsiktiga (t.ex. <=21 dagar) systemisk kortikosteroidbehandling; topikala, inhalerade och intranasala kortikosteroider är berättigade till inskrivning.
• Behandling med ett HIV-1 immunterapeutiskt vaccin inom 90 dagar efter screening
• Behandling med vilket medel som helst, förutom erkänd ART som tillåts ovan, med dokumenterad aktivitet mot HIV-1 inom 28 dagar efter studiedag 1. Behandling med acyklovir/valacyklovir är tillåten.
• Användning av mediciner som är förknippade med Torsade de Pointes.
• Aktuell eller tidigare anamnes på användning av etravirin (ETR).
• Nuvarande användning av tipranavir/ritonavir eller fosamprenavir/ritonavir.
• Försökspersoner som får någon förbjuden medicin och som inte vill eller kan byta till en alternativ medicin.
• Deltagande i andra interventionsstudier eller icke-interventionsstudier som kräver någon typ av bedömning utanför den lokala standarden för vårdpraxis är i allmänhet inte tillåtet, dock för berättigade försökspersoner endast i Sydafrika, samtidig registrering i AIDS Clinical Trial Group ACTG interventionsstudie ( A5392) kan undantagsvis tillåtas efter granskning och godkännande av Medical Monitor.

Uteslutningskriterier för delstudier

• Mer än 1 plasma HIV-1 RNA mätning =>50 c/ml till <200 c/mL (virologisk blip) inom 24 veckor före delstudie Screening besök.
• Misstänkt virologiskt fel (HIV-RNA>200 c/ml)
• Deltagare som planerar att kräva muntlig överbryggning under deltagandet i delstudien ATLAS-2M
• Deltagaren har en tatuering eller något dermatologiskt tillstånd som ligger över lårområdet som kan störa tolkningen av reaktioner på injektionsstället
• Varje tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av studieläkemedlen eller göra deltagaren oförmögen att få studiemedicinering