Onderzoek naar werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van langwerkend cabotegravir plus langwerkend rilpivirine (CAB LA + RPV LA) bij met humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) geïnfecteerde volwassenen (ATLAS-2M)

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen die protocolvereisten, instructies en beperkingen kunnen begrijpen en naleven.
• Begrijp de lange termijn inzet voor de studie en zal de studie waarschijnlijk voltooien zoals gepland
• Wordt beschouwd als een geschikte kandidaat voor deelname aan een klinische onderzoeksstudie met orale en intramusculair injecteerbare medicatie (bijv. geen stoornis in het gebruik van werkzame stoffen, acute ernstige orgaanziekte of geplande langdurige werkopdrachten in het buitenland, enz.).
• 18 jaar of ouder (of >=19 waar vereist door lokale regelgevende instanties), op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Een vrouw komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is (zoals bevestigd door een negatieve serumtest op humaan choriongonadotrofine (hCG) bij de screening en een negatieve hCG-urinetest bij randomisatie), geen borstvoeding geeft en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

Niet-reproductief potentieel gedefinieerd als: pre-menopauzale vrouwen met een van de volgende: gedocumenteerde afbinding van de eileiders; gedocumenteerde hysteroscopische tubaire occlusieprocedure met follow-up bevestiging van bilaterale eileidersocclusie; hysterectomie; Gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie.

Postmenopauzale gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen een bloedmonster met gelijktijdige follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiolspiegels die consistent zijn met de menopauze (raadpleeg laboratoriumreferentiebereiken voor bevestigende niveaus)]. Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, zullen een van de zeer effectieve anticonceptiemethoden moeten gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze stoppen met HST om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de studie-inschrijving.

Reproductief potentieel en stemt ermee in om vanaf 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie gedurende het hele onderzoek gedurende ten minste 30 dagen na stopzetting van alle orale onderzoeksmedicatie en gedurende ten minste 52 weken na stopzetting van CAB LA en RPV LA. De onderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat deelnemers begrijpen hoe ze deze anticonceptiemethoden op de juiste manier kunnen gebruiken.

• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven. In aanmerking komende proefpersonen of hun wettelijke voogden (en nabestaanden indien lokaal vereist), moeten een schriftelijk Informed Consent-formulier ondertekenen voordat er in het protocol gespecificeerde beoordelingen worden uitgevoerd. Inschrijving van proefpersonen die geen directe geïnformeerde toestemming kunnen geven, is optioneel en zal gebaseerd zijn op lokale wettelijke/regelgevende vereisten en de haalbaarheid van de locatie om protocolprocedures uit te voeren.
• Proefpersonen die in Frankrijk zijn ingeschreven, moeten zijn aangesloten bij of begunstigde zijn van een socialezekerheidscategorie.
• Proefpersonen die een orale SOC-behandeling voor hiv-1 krijgen (die niet deelnemen aan het ATLAS-onderzoek) moeten ononderbroken het huidige regime volgen [ofwel het initiële ofwel het tweede antiretrovirale (ARV)-regime] gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening. Elke eerdere overstap, gedefinieerd als een verandering van een enkel medicijn of meerdere medicijnen tegelijk, moet hebben plaatsgevonden vanwege verdraagbaarheid/veiligheid, toegang tot medicijnen of gemak/vereenvoudiging, en mag NIET zijn gedaan wegens falen van de behandeling (HIV-1 RNA> =400 kopieën/ml).
• Voor proefpersonen die een orale SOC-behandeling voor hiv-1 krijgen (niet deelnemen aan ATLAS-onderzoek) Gedocumenteerd bewijs van ten minste twee plasma-hiv-1-RNA-metingen <50 kopieën/ml in de 12 maanden voorafgaand aan de screening: één binnen de 6 tot 12 maanden venster, en één binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Voor proefpersonen die een orale SOC-behandeling krijgen voor HIV-1 (niet deelnemen aan ATLAS-onderzoek): Plasma HIV-1 RNA <50 kopieën/ml bij screening
• Proefpersonen die overstappen van 201585 (ATLAS) moeten CAB LA 400 milligram (mg) + RPV LA 600 mg Q4W of "Current ART"-regime hebben gehad tot minimaal week 52 van het ATLAS-onderzoek volgens de doseringsvereisten van het ATLAS-protocol en tot dag 1 van de ATLAS-2M-studie. Eventuele onderbrekingen in de dosering tijdens ATLAS moeten met de medische monitor worden besproken om definitief te bepalen of u in aanmerking komt.
• Voor deelnemers die overstappen van 201585 (ATLAS): plasma hiv-1 RNA <50 kopieën/ml bij screening Substudie-inclusiecriteria
• In aanmerking komende deelnemers moeten tijdens het ATLAS-2M-onderzoek minimaal 152 weken op het CAB LA + RPV LA-regime zijn geweest.
• Plasma hiv-1 RNA <50 c/ml bij substudiescreening

Uitsluitingscriteria:

Voor vakken die niet overstappen vanaf 201585 (ATLAS):

• Binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, elke plasma HIV-1 RNA-meting >=50 kopieën/ml
• Binnen het tijdsbestek van 6 tot 12 maanden voorafgaand aan de screening, elke plasma HIV-1 RNA-meting >200 kopieën/ml, of 2 of meer plasma HIV-1 RNA-metingen >=50 kopieën/ml
• Elke medicijnvakantie tijdens het tijdsbestek tussen het starten van de eerste hiv-ART en 6 maanden voorafgaand aan de screening, met uitzondering van korte periodes (minder dan 1 maand) waarin alle ART werd stopgezet vanwege verdraagbaarheid en/of veiligheidsoverwegingen.
• Elke omschakeling naar een tweedelijnsregime, gedefinieerd als verandering van een enkel geneesmiddel of meerdere geneesmiddelen tegelijk, als gevolg van virologisch falen van de therapie (gedefinieerd als een bevestigde plasma HIV 1 RNA-meting >=200 kopieën/ml na initiële onderdrukking tot <50 kopieën/ml). ml tijdens het eerstelijns hiv-therapieregime)
• Een geschiedenis van gebruik van een regime dat alleen bestaat uit mono- of duale HIV-1-therapie (zelfs als het alleen voor peri-partumbehandeling is). Proefpersonen die momenteel deelnemen aan of verwachten geselecteerd te worden voor enig ander interventioneel onderzoek, met uitzondering van het 201585 (ATLAS)-onderzoek.

Voor proefpersonen die overgaan vanaf 201585 (ATLAS):

• Tijdens deelname aan ATLAS, opeenvolgende (2 of meer opeenvolgende) plasma HIV-1 RNA metingen >=50 kopieën/ml
• Tijdens deelname aan ATLAS, elke HIV-1 RNA-meting >=200 kopieën/ml
• Meer dan twee totale metingen van plasma HIV-1 RNA >=50 c/ml tijdens deelname aan het ATLAS-onderzoek vereisen directe goedkeuring door de ATLAS-2M Medical Monitor en studieviroloog voor deelname aan het onderzoek.

Voor alle vakken:

• Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding geven tijdens het onderzoek.
• Elk bewijs van een actuele ziekte van het Center for Disease Control and Prevention (CDC) stadium 3, met uitzondering van cutaan Kaposi-sarcoom waarvoor geen systemische therapie nodig is en CD4+-tellingen <200 cellen/µL, sluiten niet uit.
• Proefpersonen met matige tot ernstige leverinsufficiëntie.
• Elke reeds bestaande fysieke of mentale aandoening (inclusief stoornis in het gebruik van middelen) die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon om te voldoen aan het doseringsschema en/of protocolevaluaties kan belemmeren of die de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen.
• Proefpersonen waarvan door de onderzoeker is vastgesteld dat ze een hoog risico op epileptische aanvallen hebben, inclusief deelnemers met een onstabiele of slecht gecontroleerde epileptische aandoening. Een proefpersoon met een voorgeschiedenis van convulsies kan in aanmerking komen voor inschrijving als de onderzoeker van mening is dat het risico op herhaling van convulsies laag is. Alle gevallen met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen moeten voorafgaand aan de inschrijving met de medische monitor worden besproken.
• Alle proefpersonen worden gescreend op syfilis (rapid plasma reagin [RPR]). Proefpersonen met onbehandelde secundaire (laat latente) of tertiaire syfilisinfectie, gedefinieerd als een positieve RPR en een positieve treponemale test zonder duidelijke documentatie van de behandeling, zijn uitgesloten. Proefpersonen met een fout-positieve RPR (met negatieve treponemale test) of serofast RPR-resultaat (aanhouden van een reactieve niet-treponemale syfilistest ondanks voorgeschiedenis van adequate therapie en geen bewijs van hernieuwde blootstelling) kunnen zich inschrijven na overleg met de Medische Monitor. Deelnemers met primaire syfilis of vroeg latente secundaire syfilis (verworven in het voorgaande jaar) die een positieve RPR-test hebben en niet zijn behandeld, kunnen tijdens de screeningperiode worden behandeld en als de antibioticabehandeling tijdens de screeningperiode is voltooid, kan toegang worden verleend na overleg met de Medische Monitor. Als de behandeling met antibiotica niet kan worden voltooid voordat het screeningvenster is afgelopen, kunnen proefpersonen eenmaal opnieuw worden gescreend na voltooiing van de behandeling met antibiotica voor primaire of vroege latente secundaire syfilis.
• Proefpersonen die, naar het oordeel van de onderzoeker, een aanzienlijk zelfmoordrisico vormen. Er moet rekening worden gehouden met de recente geschiedenis van suïcidaal gedrag en/of suïcidale gedachten van de proefpersoon bij het beoordelen van het suïciderisico.
• De proefpersoon heeft een tatoeage of een andere dermatologische aandoening die over het gluteusgebied ligt en die de interpretatie van reacties op de injectieplaats kan verstoren.
• Bewijs van hepatitis B-virus (HBV)-infectie op basis van de resultaten van testen bij Screening op Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), Hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc), Hepatitis B-oppervlakte-antilichaam (anti-HBs) en HBV-desoxyribonucleïnezuur ( DNA) als volgt:

Proefpersonen die positief zijn voor HBsAg zijn uitgesloten; Personen die negatief zijn voor anti-HBs maar positief voor anti-HBc (negatieve HBsAg-status) en positief voor HBV-DNA zijn uitgesloten. Opmerking: Deelnemers die positief zijn voor anti-HBc (negatieve HBsAg-status) en positief voor anti-HBs (in het verleden en/of huidig ​​bewijs) zijn immuun voor HBV en worden niet uitgesloten.

• Asymptomatische personen met een chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) worden niet uitgesloten, maar onderzoekers moeten zorgvuldig beoordelen of een specifieke therapie voor een HCV-infectie vereist is; deelnemers die naar verwachting binnen 12 maanden HCV-behandeling nodig zullen hebben, moeten worden uitgesloten. (HCV-behandeling tijdens studie kan worden toegestaan ​​na week 52, na overleg met de medische monitor).
• Proefpersonen met een co-infectie met HCV worden toegelaten tot deze studie als: leverenzymen voldoen aan de toelatingscriteria; HCV-ziekte heeft de juiste opwerking ondergaan, is niet ver gevorderd en behoeft geen behandeling voorafgaand aan het bezoek in week 52. Aanvullende informatie (indien beschikbaar) over deelnemers met HCV-co-infectie bij screening moet de resultaten bevatten van een leverbiopsie, fibroscan, echografie of andere fibrose-evaluatie, voorgeschiedenis van cirrose of andere gedecompenseerde leverziekte, eerdere behandeling en timing/plan voor HCV behandeling; In het geval dat recente biopsie- of beeldvormingsgegevens niet beschikbaar of niet doorslaggevend zijn, wordt de Fib-4-score gebruikt om te verifiëren of u in aanmerking komt: Fib-4-score >3,25 is exclusief; Fib-4 scoort 1,45 - 3,25 vereist overleg met de medische monitor; Fibrose 4 Score Formule:

(Leeftijd x ASAT) / ( Bloedplaatjes x (vierkant [ALT])

• Instabiele leverziekte (zoals gedefinieerd door een van de volgende: aanwezigheid van ascites, encefalopathie, coagulopathie, hypoalbuminemie, slokdarm- of maagspataderen, of aanhoudende geelzucht of cirrose), bekende galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen of anderszins stabiele chronische leverziekte volgens de beoordeling van de onderzoeker).
• Geschiedenis van levercirrose met of zonder co-infectie met het hepatitisvirus.
• Aanhoudende of klinisch relevante pancreatitis.
• Klinisch significante hart- en vaatziekten, zoals gedefinieerd door voorgeschiedenis/bewijs van congestief hartfalen, symptomatische aritmie, angina pectoris/ischemie, coronaire bypassoperatie (CABG) of percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) of een klinisch significante hartziekte.
• Aanhoudende maligniteit anders dan cutaan Kaposi-sarcoom, basaalcelcarcinoom of gereseceerd, niet-invasief cutaan plaveiselcelcarcinoom of cervicale intra-epitheliale neoplasie; andere gelokaliseerde maligniteiten vereisen overeenstemming tussen de onderzoeker en de medische onderzoeksmonitor voor opname van de deelnemer voorafgaand aan randomisatie.
• Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van de onderzoeksgeneesmiddelen kan verstoren of ervoor kan zorgen dat de deelnemer geen onderzoeksmedicatie kan krijgen.
• Geschiedenis of aanwezigheid van allergie of intolerantie voor de onderzoeksgeneesmiddelen of hun componenten of geneesmiddelen van hun klasse. Bovendien mogen deelnemers met een voorgeschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie niet worden ingeschreven als heparine wordt gebruikt tijdens farmacokinetische bemonstering.
• Huidige of verwachte behoefte aan chronische antistolling, met uitzondering van het gebruik van een lage dosis acetylsalicylzuur (<=325 mg) of erfelijke stollings- en bloedplaatjesstoornissen zoals hemofilie of de ziekte van Von Willebrand.
• Elk bewijs van primaire resistentie gebaseerd op de aanwezigheid van een belangrijke bekende mutatie met resistentie tegen Integrase-remmer (INI) of niet-nucleoside reverse transcriptase-remmer (NNRTI), behalve voor K103N volgens enig historisch resultaat van resistentietests.
• Elke geverifieerde graad 4 laboratoriumafwijking. Tijdens de screeningsfase is een enkele herhalingstest toegestaan ​​om een ​​resultaat te verifiëren.
• Elke acute laboratoriumafwijking bij de screening die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan de studie van een onderzoeksmiddel zou verhinderen.
• De proefpersoon heeft een geschatte creatineklaring van <50 ml/minuut per 1,73 vierkante meter (m^2) via de Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-methode
• Alanine-aminotransferase (ALAT) >=3 × bovengrens van normaal (ULN)
• Blootstelling aan een experimenteel geneesmiddel (met uitzondering van die in het ATLAS-onderzoek, waaronder CAB, CAB LA en RPV LA) of experimenteel vaccin binnen 30 dagen, 5 halfwaardetijden van het testmiddel of tweemaal de duur van het biologische effect van het testmiddel, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan dag 1 van dit onderzoek.
• Behandeling met een van de volgende middelen binnen 28 dagen na screening: bestralingstherapie; cytotoxische chemotherapeutische middelen; tuberculosetherapie met uitzondering van isoniazide (isonicotinylhydrazide, INH); antistollingsmiddelen; Immunomodulatoren die de immuunrespons veranderen, zoals chronische systemische corticosteroïden, interleukinen of interferonen. Opmerking: Onderwerpen die gebruik maken van korte termijn (bijv. <=21 dagen) behandeling met systemische corticosteroïden; lokale, inhalatie- en intranasale corticosteroïden komen in aanmerking voor inschrijving.
• Behandeling met een HIV-1 immunotherapeutisch vaccin binnen 90 dagen na screening
• Behandeling met elk middel, behalve erkende ART zoals hierboven toegestaan, met gedocumenteerde activiteit tegen HIV-1 binnen 28 dagen na studiedag 1. Behandeling met aciclovir/valaciclovir is toegestaan.
• Gebruik van medicijnen die verband houden met Torsade de Pointes.
• Huidige of eerdere geschiedenis van gebruik van etravirine (ETR).
• Huidig ​​gebruik van tipranavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir.
• Onderwerpen die verboden medicijnen krijgen en die niet willen of kunnen overschakelen op een ander medicijn.
• Deelname aan andere interventionele onderzoeken of niet-interventionele onderzoeken die enige vorm van beoordeling vereisen buiten de lokale standaard van zorgpraktijken, is over het algemeen niet toegestaan, maar alleen voor in aanmerking komende proefpersonen in Zuid-Afrika, mede-inschrijving in de AIDS Clinical Trial Group ACTG interventionele studie ( A5392) kan uitzonderlijk worden toegestaan ​​na beoordeling en goedkeuring door de Medische Monitor.

Uitsluitingscriteria voor deelstudies

• Meer dan 1 plasma HIV-1 RNA-meting =>50 c/ml tot <200 c/ml (virologische blip) binnen 24 weken voorafgaand aan deelonderzoek Screeningsbezoek.
• Elk vermoeden van virologisch falen (HIV-RNA>200 c/ml)
• Deelnemers die van plan zijn mondelinge overbrugging te eisen tijdens deelname aan de ATLAS-2M-deelstudie
• Deelnemer heeft een tatoeage of een andere dermatologische aandoening boven de dij die de interpretatie van reacties op de injectieplaats kan verstoren
• Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van de onderzoeksgeneesmiddelen kan verstoren of ervoor kan zorgen dat de deelnemer geen onderzoeksmedicatie kan krijgen