Studio di efficacia, sicurezza e tollerabilità di Cabotegravir a lunga durata d'azione più Rilpivirina a lunga durata d'azione (CAB LA + RPV LA) negli adulti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana-1 (HIV-1) (ATLAS-2M)

Criterio di inclusione:

• Soggetti che saranno in grado di comprendere e rispettare i requisiti, le istruzioni e le restrizioni del protocollo.
• Comprendi l'impegno a lungo termine per lo studio ed è probabile che completi lo studio come pianificato
• Essere considerato un candidato idoneo per la partecipazione a una sperimentazione clinica investigativa con farmaci iniettabili per via orale e intramuscolare (ad es. Nessun disturbo da uso di sostanze attive, malattia acuta degli organi principali o incarichi di lavoro pianificati a lungo termine fuori dal paese, ecc.).
• Di età pari o superiore a 18 anni (o >=19 se richiesto dalle agenzie di regolamentazione locali), al momento della firma del consenso informato.
• Una donna è idonea a partecipare se non è incinta (come confermato da un test della gonadotropina corionica umana (hCG) sierica negativa allo screening e da un test hCG delle urine negativo alla randomizzazione), non in allattamento e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

Potenziale non riproduttivo definito come: femmine in pre-menopausa con una delle seguenti condizioni: legatura delle tube documentata; procedura di occlusione tubarica isteroscopica documentata con conferma di follow-up dell'occlusione tubarica bilaterale; isterectomia; Ovariectomia bilaterale documentata.

Postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [in casi dubbi un campione di sangue con livelli simultanei di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo coerenti con la menopausa (fare riferimento agli intervalli di riferimento di laboratorio per i livelli di conferma)]. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio.

Potenziale riproduttivo e accetta di seguire una delle opzioni elencate nell'elenco modificato dei metodi altamente efficaci per evitare la gravidanza nelle donne con potenziale riproduttivo (FRP) da 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, durante lo studio, per almeno 30 giorni dopo l'interruzione di tutti i farmaci orali in studio e per almeno 52 settimane dopo l'interruzione di CAB LA e RPV LA. L'investigatore è responsabile di garantire che i partecipanti capiscano come utilizzare correttamente questi metodi di contraccezione.

• In grado di dare il consenso informato firmato. I soggetti idonei o i loro tutori legali (e i parenti prossimi quando richiesto a livello locale), devono firmare un modulo di consenso informato scritto prima che venga condotta qualsiasi valutazione specificata dal protocollo. L'arruolamento di soggetti che non sono in grado di fornire il consenso informato diretto è facoltativo e si baserà sui requisiti legali/normativi locali e sulla fattibilità del sito per condurre le procedure del protocollo.
• I soggetti iscritti in Francia devono essere affiliati o beneficiari di una categoria previdenziale.
• I soggetti che ricevono un trattamento SOC orale per l'HIV-1 (che non partecipano alla sperimentazione ATLAS) devono essere sottoposti a un regime attuale ininterrotto [il regime antiretrovirale (ARV) iniziale o secondo] per almeno 6 mesi prima dello screening. Qualsiasi passaggio precedente, definito come un cambiamento di un singolo farmaco o di più farmaci contemporaneamente, deve essere avvenuto per tollerabilità/sicurezza, accesso ai farmaci o convenienza/semplificazione e NON deve essere stato effettuato per fallimento del trattamento (HIV-1 RNA > =400 copie/mL).
• Per i soggetti che ricevono un trattamento SOC orale per HIV-1 (che non partecipano allo studio ATLAS) Evidenza documentata di almeno due misurazioni plasmatiche di HIV-1 RNA <50 copie/mL nei 12 mesi precedenti lo screening: una tra i 6 e i 12 mesi finestra e uno entro 6 mesi prima dello screening.
• Per i soggetti che ricevono un trattamento SOC orale per l'HIV-1 (non partecipanti allo studio ATLAS): HIV-1 RNA plasmatico <50 copie/mL allo screening
• I soggetti in transizione dal 201585 (ATLAS) devono essere stati in regime CAB LA 400 milligrammi (mg) + RPV LA 600 mg Q4W o "Current ART" fino alla settimana 52 minima dello studio ATLAS secondo i requisiti di dosaggio del protocollo ATLAS e fino al giorno 1 di lo studio ATLAS-2M. Qualsiasi interruzione del dosaggio durante ATLAS deve essere discussa con il Medical Monitor per una determinazione finale dell'idoneità.
• Per i partecipanti in transizione dal 201585 (ATLAS): HIV-1 RNA plasmatico <50 copie/mL ai criteri di inclusione del sottostudio di screening
• I partecipanti idonei devono essere stati in regime CAB LA + RPV LA per un minimo di 152 settimane durante lo studio ATLAS-2M.
• HIV-1 RNA plasmatico <50 c/mL allo screening del sottostudio

Criteri di esclusione:

Per i soggetti non in transizione dal 201585 (ATLAS):

• Entro 6 mesi prima dello screening, qualsiasi misurazione plasmatica di HIV-1 RNA >=50 copie/mL
• Entro la finestra da 6 a 12 mesi prima dello screening, qualsiasi misurazione dell'HIV-1 RNA nel plasma >200 copie/mL o 2 o più misurazioni dell'HIV-1 RNA nel plasma >=50 copie/mL
• Qualsiasi sospensione del farmaco durante la finestra tra l'inizio della prima ART per l'HIV e 6 mesi prima dello Screening, ad eccezione di brevi periodi (meno di 1 mese) in cui tutte le ART sono state interrotte a causa di problemi di tollerabilità e/o di sicurezza.
• Qualsiasi passaggio a un regime di seconda linea, definito come cambiamento di un singolo farmaco o di più farmaci contemporaneamente, a causa del fallimento virologico della terapia (definito come una misurazione plasmatica confermata di HIV 1 RNA >=200 copie/mL dopo la soppressione iniziale a <50 copie/ mL durante il regime di terapia HIV di prima linea)
• Una storia di utilizzo di qualsiasi regime costituito solo da mono o doppia terapia HIV-1 (anche se solo per il trattamento peri-partum). Soggetti che stanno attualmente partecipando o prevedono di essere selezionati per qualsiasi altro studio interventistico ad eccezione dello studio 201585 (ATLAS).

Per i soggetti in transizione dal 201585 (ATLAS):

• Durante la partecipazione ad ATLAS, misurazioni consecutive (2 o più sequenziali) di HIV-1 RNA plasmatico >=50 copie/mL
• Durante la partecipazione ad ATLAS, qualsiasi misurazione di HIV-1 RNA >=200 copie/mL
• Più di due misurazioni totali di HIV-1 RNA plasmatico >=50 c/mL durante la partecipazione allo studio ATLAS richiederanno l'approvazione diretta da parte del monitor medico e virologo dello studio ATLAS-2M per la partecipazione allo studio.

Per tutti i soggetti:

• Donne che sono incinte, che allattano o che stanno pianificando una gravidanza o che allattano durante lo studio.
• Qualsiasi evidenza di un'attuale malattia di stadio 3 del Centro per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) ad eccezione del sarcoma di Kaposi cutaneo che non richiede terapia sistemica e conta di CD4+ <200 cellule/µL non è esclusa.
• Soggetti con compromissione epatica da moderata a grave.
• Qualsiasi condizione fisica o mentale preesistente (incluso il disturbo da uso di sostanze) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può interferire con la capacità del soggetto di rispettare il programma di dosaggio e/o le valutazioni del protocollo o che può compromettere la sicurezza del soggetto.
• Soggetti determinati dallo sperimentatore ad avere un alto rischio di convulsioni, inclusi i partecipanti con un disturbo convulsivo instabile o scarsamente controllato. Un soggetto con una precedente storia di crisi epilettiche può essere preso in considerazione per l'arruolamento se l'investigatore ritiene che il rischio di recidiva delle crisi sia basso. Tutti i casi di precedente storia di crisi epilettiche devono essere discussi con il Medical Monitor prima dell'arruolamento.
• Tutti i soggetti saranno sottoposti a screening per la sifilide (rapid plasma reagin [RPR]). Sono esclusi i soggetti con infezione da sifilide secondaria (latente latente) o terziaria non trattata, definita come RPR positivo e test treponemico positivo senza una chiara documentazione del trattamento, sono esclusi. I soggetti con un risultato RPR falso positivo (con test treponemico negativo) o risultato RPR serofast (persistenza di un test della sifilide non treponemico reattivo nonostante la storia di terapia adeguata e nessuna evidenza di riesposizione) possono iscriversi dopo aver consultato il Medical Monitor. I partecipanti con sifilide primaria o sifilide secondaria latente precoce (acquisita nell'anno precedente) che hanno un test RPR positivo e non sono stati trattati possono essere trattati durante il periodo di screening e se il completamento del trattamento antibiotico si verifica durante il periodo di screening, può essere consentito l'ingresso previa consultazione con il Medical Monitor. Se il trattamento antibiotico non può essere completato prima della fine della finestra di screening, i soggetti possono essere nuovamente sottoposti a screening una volta dopo il completamento della terapia antibiotica per la sifilide secondaria primaria o latente precoce.
• Soggetti che, a giudizio dell'investigatore, presentano un significativo rischio di suicidio. La storia recente del soggetto di comportamento suicidario e/o ideazione suicidaria deve essere considerata quando si valuta il rischio di suicidio.
• Il soggetto ha un tatuaggio o un'altra condizione dermatologica sovrastante la regione del gluteo che può interferire con l'interpretazione delle reazioni al sito di iniezione.
• Evidenza di infezione da virus dell'epatite B (HBV) sulla base dei risultati dei test di screening per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo centrale dell'epatite B (anti-HBc), l'anticorpo di superficie dell'epatite B (anti-HBs) e l'acido desossiribonucleico dell'HBV ( DNA) come segue:

Sono esclusi i soggetti positivi per HBsAg; Sono esclusi i soggetti negativi per anti-HBs ma positivi per anti-HBc (stato HBsAg negativo) e positivi per HBV DNA. Nota: i partecipanti positivi per anti-HBc (stato HBsAg negativo) e positivi per anti-HBs (prove passate e/o attuali) sono immuni all'HBV e non sono esclusi.

• Gli individui asintomatici con infezione da virus dell'epatite C cronica (HCV) non saranno esclusi, tuttavia gli investigatori devono valutare attentamente se è necessaria una terapia specifica per l'infezione da HCV; i partecipanti che dovrebbero richiedere il trattamento dell'HCV entro 12 mesi devono essere esclusi. (Il trattamento dell'HCV durante lo studio può essere consentito dopo la settimana 52, previa consultazione con il monitor medico).
• I soggetti con co-infezione da HCV potranno entrare in questo studio se: gli enzimi epatici soddisfano i criteri di ammissione; La malattia da HCV è stata sottoposta a un'adeguata valutazione, non è avanzata e non richiederà trattamento prima della visita della settimana 52. Ulteriori informazioni (se disponibili) sui partecipanti con co-infezione da HCV allo screening devono includere i risultati di qualsiasi biopsia epatica, fibroscansione, ecografia o altra valutazione della fibrosi, storia di cirrosi o altra malattia epatica scompensata, trattamento precedente e tempistica/piano per HCV trattamento; Nel caso in cui i dati bioptici o di imaging recenti non siano disponibili o non siano conclusivi, il punteggio Fib-4 verrà utilizzato per verificare l'idoneità: il punteggio Fib-4 > 3,25 è escluso; I punteggi Fib-4 1,45 - 3,25 richiedono la consultazione del Medical Monitor; Formula del punteggio della fibrosi 4:

(Età x AST) / (Piastrine x (quadrato [ALT])

• Malattia epatica instabile (come definita da uno qualsiasi dei seguenti: presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche o ittero persistente o cirrosi), anomalie biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici o altrimenti stabili malattia epatica cronica secondo la valutazione dello sperimentatore).
• Storia di cirrosi epatica con o senza coinfezione virale dell'epatite.
• Pancreatite in atto o clinicamente rilevante.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, come definita da anamnesi/evidenza di insufficienza cardiaca congestizia, aritmia sintomatica, angina/ischemia, intervento chirurgico di bypass coronarico (CABG) o angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA) o qualsiasi malattia cardiaca clinicamente significativa.
• Tumore maligno in corso diverso dal sarcoma cutaneo di Kaposi, carcinoma basocellulare o carcinoma cutaneo a cellule squamose resecato, non invasivo o neoplasia intraepiteliale cervicale; altri tumori maligni localizzati richiedono l'accordo tra lo sperimentatore e il monitor medico dello studio per l'inclusione del partecipante prima della randomizzazione.
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci in studio o rendere il partecipante incapace di ricevere il farmaco in studio.
• Storia o presenza di allergia o intolleranza ai farmaci in studio o ai loro componenti o farmaci della loro classe. Inoltre, se l'eparina viene utilizzata durante il campionamento farmacocinetico, i partecipanti con una storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina non devono essere arruolati.
• Necessità attuale o prevista di anticoagulanti cronici ad eccezione dell'uso di acido acetilsalicilico a basso dosaggio (<=325 mg) o disturbi ereditari della coagulazione e delle piastrine come l'emofilia o la malattia di Von Willebrand.
• Qualsiasi evidenza di resistenza primaria basata sulla presenza di qualsiasi mutazione nota associata a resistenza all'inibitore dell'integrasi (INI) o all'inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI), ad eccezione di K103N da qualsiasi risultato storico del test di resistenza.
• Qualsiasi anomalia di laboratorio di Grado 4 verificata. Durante la fase di Screening è consentito ripetere un solo test per verificare un risultato.
• Qualsiasi anomalia di laboratorio acuta allo Screening, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione del soggetto allo studio di un composto sperimentale.
• I soggetti hanno una clearance della creatina stimata <50 ml/minuto per 1,73 metri quadrati (m^2) tramite il metodo della collaborazione CKD-EPI (Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration)
• Alanina aminotransferasi (ALT) >=3 × Limite superiore della norma (ULN)
• Esposizione a un farmaco sperimentale (ad eccezione di quelli nello studio ATLAS, inclusi CAB, CAB LA e RPV LA) o vaccino sperimentale entro 30 giorni, 5 emivite dell'agente in esame o il doppio della durata dell'effetto biologico dell'agente di prova, qualunque sia il più lungo, prima del giorno 1 di questo studio.
• Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti agenti entro 28 giorni dallo screening: radioterapia; agenti chemioterapici citotossici; terapia della tubercolosi ad eccezione dell'isoniazide (isonicotinilidrazide, INH); agenti anticoagulanti; Immunomodulatori che alterano le risposte immunitarie come corticosteroidi sistemici cronici, interleuchine o interferoni. Nota: i soggetti che utilizzano a breve termine (ad es. <=21 giorni) trattamento sistemico con corticosteroidi; i corticosteroidi topici, inalatori e intranasali sono idonei per l'arruolamento.
• Trattamento con un vaccino immunoterapico HIV-1 entro 90 giorni dallo screening
• Trattamento con qualsiasi agente, ad eccezione dell'ART riconosciuto come consentito sopra, con attività documentata contro l'HIV-1 entro 28 giorni dal Giorno 1 dello studio. Il trattamento con aciclovir/valaciclovir è consentito.
• Uso di farmaci associati alla torsione di punta.
• Storia attuale o precedente di uso di etravirina (ETR).
• Uso attuale di tipranavir/ritonavir o fosamprenavir/ritonavir.
• Soggetti che ricevono farmaci proibiti e che non vogliono o non possono passare a un farmaco alternativo.
• La partecipazione ad altri studi interventistici o studi non interventistici che richiedono qualsiasi tipo di valutazione al di fuori dello standard locale delle pratiche di cura non è generalmente consentita, tuttavia, solo per i soggetti idonei in Sud Africa, la co-iscrizione allo studio interventistico AIDS Clinical Trial Group ACTG ( A5392) potrebbe essere eccezionalmente consentito previa revisione e approvazione da parte del Medical Monitor.

Criteri di esclusione del sottostudio

• Più di 1 misurazione dell'HIV-1 RNA plasmatico da =>50 c/mL a <200 c/mL (blip virologico) nelle 24 settimane precedenti la visita di screening del sottostudio.
• Qualsiasi sospetto fallimento virologico (HIV-RNA>200 c/mL)
• Partecipanti che intendono richiedere il bridging orale durante la partecipazione al sottostudio ATLAS-2M
• - Il partecipante ha un tatuaggio o qualsiasi condizione dermatologica sovrastante la regione della coscia che potrebbe interferire con l'interpretazione delle reazioni al sito di iniezione
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci in studio o rendere il partecipante incapace di ricevere il farmaco in studio