Undersøgelse af effektivitet, sikkerhed og tolerabilitet af langtidsvirkende cabotegravir Plus langtidsvirkende rilpivirin (CAB LA + RPV LA) hos mennesker, der er inficeret med human immundefektvirus-1 (HIV-1) inficerede voksne (ATLAS-2M)

Inklusionskriterier:

• Emner, der vil være i stand til at forstå og overholde protokolkrav, instruktioner og begrænsninger.
• Forstå den langsigtede forpligtelse til undersøgelsen og være tilbøjelig til at gennemføre undersøgelsen som planlagt
• Betragtes som en passende kandidat til deltagelse i et undersøgende klinisk forsøg med oral og intramuskulær injicerbar medicin (f.eks. ingen forstyrrelse af brugen af ​​aktive stoffer, akut større organsygdom eller planlagte langsigtede arbejdsopgaver ud af landet osv.).
• Alder 18 år eller ældre (eller >=19, hvor det kræves af lokale reguleringsmyndigheder), på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• En kvinde er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (som bekræftet af en negativ humant choriongonadotropin-test (hCG) i serum ved screening og en negativ urin-hCG-test ved randomisering), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

Ikke-reproduktionspotentiale defineret som: præmenopausale kvinder med en af ​​følgende: dokumenteret tubal ligering; dokumenteret hysteroskopisk tubal okklusion procedure med opfølgende bekræftelse af bilateral tubal okklusion; hysterektomi; Dokumenteret Bilateral Oophorectomy.

Postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré [i tvivlsomme tilfælde en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) og østradiolniveauer i overensstemmelse med overgangsalderen (se laboratoriereferenceintervaller for bekræftende niveauer)]. Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​de yderst effektive præventionsmetoder, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding.

Reproduktionspotentiale og accepterer at følge en af ​​de muligheder, der er anført i den ændrede liste over meget effektive metoder til at undgå graviditet hos kvinder med reproduktionspotentiale (FRP) fra 30 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin under hele undersøgelsen i mindst 30 dage efter seponering af al oral undersøgelsesmedicin og i mindst 52 uger efter seponering af CAB LA og RPV LA. Efterforskeren er ansvarlig for at sikre, at deltagerne forstår, hvordan man korrekt anvender disse præventionsmetoder.

• I stand til at give underskrevet informeret samtykke. Berettigede forsøgspersoner eller deres juridiske værger (og pårørende, når det er lokalt påkrævet), skal underskrive en skriftlig informeret samtykkeformular, før nogen protokolspecificerede vurderinger udføres. Tilmelding af forsøgspersoner, der ikke er i stand til at give direkte informeret samtykke, er valgfri og vil være baseret på lokale lov-/regulatoriske krav og stedets mulighed for at udføre protokolprocedurer.
• Emner, der er tilmeldt Frankrig, skal være tilknyttet eller være begunstiget af en socialsikringskategori.
• Forsøgspersoner, der modtager oral SOC-behandling for HIV-1 (der ikke deltager i ATLAS-forsøg), skal være i uafbrudt løbende kur [enten den indledende eller anden antiretrovirale (ARV) kur] i mindst 6 måneder før screening. Ethvert tidligere skift, defineret som en ændring af et enkelt lægemiddel eller flere lægemidler samtidigt, skal være sket på grund af tolerabilitet/sikkerhed, adgang til medicin eller bekvemmelighed/forenkling og må IKKE være foretaget for behandlingssvigt (HIV-1 RNA > =400 kopier/ml).
• For forsøgspersoner, der modtager oral SOC-behandling for HIV-1 (deltager ikke i ATLAS-forsøg) Dokumenteret dokumentation for mindst to plasma HIV-1 RNA-målinger <50 kopier/ml i de 12 måneder forud for screening: en inden for 6 til 12 måneder vindue, og en inden for 6 måneder før screening.
• For forsøgspersoner, der modtager oral SOC-behandling for HIV-1 (deltager ikke i ATLAS-forsøg): Plasma HIV-1 RNA <50 kopier/ml ved screening
• Forsøgspersoner, der overgår fra 201585 (ATLAS), skal have været på CAB LA 400 milligram (mg) + RPV LA 600 mg Q4W eller "Current ART" regime gennem mindst uge 52 af ATLAS-studiet i henhold til ATLAS-protokollens doseringskrav og indtil dag 1 af ATLAS-2M undersøgelsen. Eventuelle afbrydelser i doseringen under ATLAS skal drøftes med den medicinske monitor for en endelig bestemmelse af berettigelse.
• For deltagere, der overgår fra 201585 (ATLAS): plasma HIV-1 RNA <50 kopier/ml ved screening underundersøgelsens inklusionskriterier
• Kvalificerede deltagere skal have været på CAB LA + RPV LA-kur i mindst 152 uger, mens de var på ATLAS-2M-studiet.
• Plasma HIV-1 RNA <50 c/ml ved delundersøgelsesscreening

Ekskluderingskriterier:

For emner, der ikke overgår fra 201585 (ATLAS):

• Inden for 6 måneder før screening, enhver plasma HIV-1 RNA måling >=50 kopier/ml
• Inden for 6 til 12 måneders vinduet før screening, enhver plasma HIV-1 RNA måling >200 kopier/ml eller 2 eller flere plasma HIV-1 RNA målinger >=50 kopier/ml
• Enhver lægemiddelferie i tidsrummet mellem påbegyndelse af første HIV ART og 6 måneder før screening, undtagen i korte perioder (mindre end 1 måned), hvor al ART blev stoppet på grund af tolerabilitet og/eller sikkerhedsproblemer.
• Ethvert skift til en anden linje regime, defineret som ændring af et enkelt lægemiddel eller flere lægemidler samtidigt på grund af virologisk behandlingssvigt (defineret som en bekræftet plasma HIV 1 RNA måling >=200 kopier/ml efter initial suppression til <50 kopier/ ml, mens du er i første linje med HIV-behandling)
• En historie med brug af ethvert regime, der kun består af mono- eller dobbelt HIV-1-behandling (selvom kun til peri-partum behandling). Forsøgspersoner, der i øjeblikket deltager i eller forventer at blive udvalgt til enhver anden interventionsundersøgelse med undtagelse af 201585 (ATLAS) undersøgelsen.

For emner, der overgår fra 201585 (ATLAS):

• Under deltagelse i ATLAS, konsekutive (2 eller flere sekventielle) plasma HIV-1 RNA målinger >=50 kopier/ml
• Under deltagelse i ATLAS, enhver HIV-1 RNA-måling >=200 kopier/ml
• Mere end to samlede målinger af plasma HIV-1 RNA >=50 c/ml under deltagelse i ATLAS-forsøget vil kræve direkte godkendelse af ATLAS-2M Medical Monitor og undersøgelsesvirolog for deltagelse i undersøgelsen.

For alle fag:

• Kvinder, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide eller ammer under undersøgelsen.
• Ethvert bevis på en aktuel Center for Disease Control and Prevention (CDC) trin 3-sygdom undtagen kutan Kaposis sarkom, der ikke kræver systemisk terapi, og CD4+-tal <200 celler/µL er ikke udelukkende.
• Personer med moderat til svær leverinsufficiens.
• Enhver allerede eksisterende fysisk eller psykisk tilstand (inklusive stofmisbrugsforstyrrelser), som efter efterforskerens mening kan forstyrre forsøgspersonens evne til at overholde doseringsskemaet og/eller protokolevalueringer, eller som kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed.
• Forsøgspersoner, som af efterforskeren er fastslået til at have en høj risiko for anfald, herunder deltagere med en ustabil eller dårligt kontrolleret anfaldssygdom. En forsøgsperson med en tidligere anfaldshistorie kan overvejes til tilmelding, hvis investigator mener, at risikoen for tilbagefald af anfald er lav. Alle tilfælde af tidligere anfaldshistorie bør diskuteres med lægemonitoren før tilmelding.
• Alle forsøgspersoner vil blive screenet for syfilis (hurtig plasma reagin [RPR]). Forsøgspersoner med ubehandlet sekundær (sen latent) eller tertiær syfilisinfektion, defineret som en positiv RPR og en positiv treponemal test uden klar dokumentation for behandlingen, er udelukket. Forsøgspersoner med en falsk positiv RPR (med negativ treponemal test) eller serofast RPR-resultat (vedvarende en reaktiv nontreponemal syfilistest på trods af anamnese med tilstrækkelig terapi og ingen tegn på geneksponering) kan tilmeldes efter konsultation med den medicinske monitor. Deltagere med primær syfilis eller tidlig latent sekundær syfilis (erhvervet inden for det foregående år), som har en positiv RPR-test og ikke er blevet behandlet, kan behandles i screeningsperioden, og hvis afslutning af antibiotikabehandling sker i screeningsperioden, kan de få adgang efter samråd med Lægemonitoren. Hvis antibiotisk behandling ikke kan afsluttes, før screeningsvinduet slutter, kan forsøgspersonerne screenes igen én gang efter afslutning af antibiotikabehandling for primær eller tidlig latent sekundær syfilis.
• Forsøgspersoner, der efter efterforskerens vurdering udgør en betydelig selvmordsrisiko. Forsøgspersonens seneste historie med selvmordsadfærd og/eller selvmordstanker bør tages i betragtning, når der vurderes for selvmordsrisiko.
• Forsøgspersonen har en tatovering eller anden dermatologisk tilstand, der ligger over gluteusregionen, som kan interferere med fortolkningen af ​​reaktioner på injektionsstedet.
• Bevis for Hepatitis B-virus (HBV) infektion baseret på resultaterne af test ved screening for Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), Hepatitis B kerneantistof (anti-HBc), Hepatitis B overfladeantistof (anti-HBs) og HBV deoxyribonukleinsyre ( DNA) som følger:

Individer positive for HBsAg er udelukket; Personer, der er negative for anti-HB'er, men positive for anti-HBc (negativ HBsAg-status) og positive for HBV-DNA, er udelukket. Bemærk: Deltagere, der er positive for anti-HBc (negativ HBsAg-status) og positive for anti-HB'er (tidligere og/eller nuværende beviser) er immune over for HBV og er ikke udelukket.

• Asymptomatiske individer med kronisk hepatitis C-virus (HCV)-infektion vil ikke blive udelukket, men efterforskere skal nøje vurdere, om behandling specifik for HCV-infektion er påkrævet; deltagere, der forventes at have behov for HCV-behandling inden for 12 måneder, skal udelukkes. (HCV-behandling på undersøgelse kan tillades efter uge 52, efter konsultation med lægen).
• Forsøgspersoner med HCV co-infektion vil få adgang til denne undersøgelse, hvis: leverenzymer opfylder adgangskriterier; HCV-sygdommen har gennemgået passende oparbejdning og er ikke fremskreden og vil ikke kræve behandling før besøget i uge 52. Yderligere information (hvor tilgængelig) om deltagere med HCV co-infektion ved screening bør omfatte resultater fra enhver leverbiopsi, fibroscan, ultralyd eller anden fibrose-evaluering, historie med cirrhose eller anden dekompenseret leversygdom, tidligere behandling og timing/plan for HCV behandling; I tilfælde af, at nylige biopsi- eller billeddannelsesdata ikke er tilgængelige eller uafklarede, vil Fib-4-scoren blive brugt til at verificere berettigelse: Fib-4-score >3,25 er ekskluderende; Fib-4 scorer 1,45 - 3,25 kræver konsultation med lægemonitor; Fibrosis 4-scoreformel:

(Alder x AST ) / ( Blodplader x ( kvadratisk [ ALT ])

• Ustabil leversygdom (som defineret ved et af følgende: tilstedeværelse af ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminæmi, esophageal eller gastrisk varicer eller vedvarende gulsot eller skrumpelever), kendte galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten eller på anden måde stabile galdesten kronisk leversygdom pr. investigator vurdering).
• Anamnese med levercirrhose med eller uden hepatitis viral co-infektion.
• Igangværende eller klinisk relevant pancreatitis.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, som defineret ved historie/evidens for kongestiv hjertesvigt, symptomatisk arytmi, angina/iskæmi, koronararterie-bypass-operation (CABG) eller perkutan transluminal koronar angioplastik (PTCA) eller enhver klinisk signifikant hjertesygdom.
• Igangværende malignitet bortset fra kutant Kaposis sarkom, basalcellecarcinom eller resekeret, ikke-invasiv kutant pladecellecarcinom eller cervikal intraepitelial neoplasi; andre lokaliserede maligniteter kræver aftale mellem investigator og undersøgelsens medicinske monitor for inklusion af deltageren før randomisering.
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening kan forstyrre absorptionen, distributionen, metabolismen eller udskillelsen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller gøre deltageren ude af stand til at modtage undersøgelsesmedicin.
• Anamnese eller tilstedeværelse af allergi eller intolerance over for undersøgelseslægemidlerne eller deres komponenter eller lægemidler i deres klasse. Hvis heparin anvendes under farmakokinetisk prøveudtagning, må deltagere med en anamnese med følsomhed over for heparin eller heparin-induceret trombocytopeni ikke tilmeldes.
• Aktuelt eller forventet behov for kronisk antikoagulation med undtagelse af brugen af ​​lavdosis acetylsalicylsyre (<=325 mg) eller arvelig koagulation og blodpladelidelser såsom hæmofili eller Von Willebrands sygdom.
• Ethvert bevis på primær resistens baseret på tilstedeværelsen af ​​enhver større kendt integrasehæmmer (INI) eller ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmer (NNRTI) resistensassocieret mutation, bortset fra K103N ved ethvert historisk resistenstestresultat.
• Enhver verificeret grad 4 laboratorieabnormitet. En enkelt gentagelsestest er tilladt under screeningsfasen for at verificere et resultat.
• Enhver akut laboratorieabnormitet ved screening, som efter investigators mening ville udelukke forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen af ​​et forsøgsstof.
• Forsøgspersoner har estimeret kreatinclearance <50 ml/minut pr. 1,73 kvadratmeter (m^2) via Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-metoden
• Alaninaminotransferase (ALT) >=3 × øvre normalgrænse (ULN)
• Eksponering for et eksperimentelt lægemiddel (med undtagelse af dem i ATLAS-undersøgelsen inklusive CAB, CAB LA og RPV LA) eller eksperimentel vaccine inden for enten 30 dage, 5 halveringstider af testmidlet eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af testmidlet, alt efter hvad der er længst, før dag 1 af denne undersøgelse.
• Behandling med et af følgende midler inden for 28 dage efter screening: strålebehandling; cytotoksiske kemoterapeutiske midler; tuberkulosebehandling med undtagelse af isoniazid (isonicotinylhydrazid, INH); anti-koagulationsmidler; Immunmodulatorer, der ændrer immunresponser såsom kroniske systemiske kortikosteroider, interleukiner eller interferoner. Bemærk: Emner, der bruger kortsigtede (f.eks. <=21 dage) systemisk kortikosteroidbehandling; topiske, inhalerede og intranasale kortikosteroider er berettiget til optagelse.
• Behandling med en HIV-1 immunoterapeutisk vaccine inden for 90 dage efter screening
• Behandling med ethvert middel, undtagen anerkendt ART som tilladt ovenfor, med dokumenteret aktivitet mod HIV-1 inden for 28 dage efter undersøgelsesdag 1. Behandling med acyclovir/valacyclovir er tilladt.
• Brug af medicin, der er forbundet med Torsade de Pointes.
• Nuværende eller tidligere anvendelse af etravirin (ETR).
• Nuværende brug af tipranavir/ritonavir eller fosamprenavir/ritonavir.
• Forsøgspersoner, der modtager forbudt medicin, og som ikke er villige eller ude af stand til at skifte til en alternativ medicin.
• Deltagelse i andre interventionelle undersøgelser eller ikke-interventionelle undersøgelser, der kræver enhver form for vurdering uden for den lokale standard for plejepraksis, er generelt ikke tilladt, dog kun for kvalificerede forsøgspersoner i Sydafrika, samtidig tilmelding til AIDS Clinical Trial Group ACTG interventionsundersøgelse ( A5392) kunne undtagelsesvis tillades efter gennemgang og godkendelse af den medicinske monitor.

Udelukkelseskriterier for delstudie

• Mere end 1 plasma HIV-1 RNA måling =>50 c/mL til <200 c/mL (virologisk blip) inden for 24 uger før sub-undersøgelsen Screening besøg.
• Enhver formodet virologisk fejl (HIV-RNA>200 c/ml)
• Deltagere, der planlægger at kræve mundtlig brobygning under deltagelse i ATLAS-2M-delundersøgelsen
• Deltageren har en tatovering eller en dermatologisk tilstand, der ligger over lårområdet, som kan forstyrre fortolkningen af ​​reaktioner på injektionsstedet
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening kan forstyrre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af undersøgelseslægemidlerne eller gøre deltageren ude af stand til at modtage undersøgelsesmedicin