Az MK-0482 monoterápiaként és pembrolizumabbal (MK-3475) kombinációban végzett vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos betegeknél (MK-0482-001)

Bevételi kritériumok:

• Csak az 1. rész: Szövettanilag vagy citológiailag igazolt előrehaladott/áttétet adó szolid daganatok, és részesült, nem tolerált vagy nem volt alkalmas minden olyan kezelésben, amelyről ismert, hogy klinikai előnyökkel jár.
• Mérhető betegsége van a Solid Tumors 1.1-es verziójú válaszértékelési kritériumai (RECIST 1.1) vagy a B-kohorszra vonatkozó válaszértékelési kritériumok alapján a neuro-onkológiában (RANO) a helyi helyszíni vizsgáló/radiológus által megállapítottak szerint.
• Értékelhető archív vagy újonnan nyert tumorszövet-mintát adott
• 1. rész, csak az 1. kar: ≥1 különálló rosszindulatú elváltozása van, amelyek alkalmasak biopsziára
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között van
• Férfi résztvevők jogosultak a részvételre, ha beleegyeznek a következőkbe a beavatkozási időszakban és az utolsó adag kemoterápia után legalább 95 napig: tartózkodnak a spermiumok adományozásától, valamint vagy tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől, mint preferált és szokásos életmódjukat, és beleegyeznek, hogy maradnak. absztinens, vagy beleegyezik a fogamzásgátlás alkalmazásába, kivéve, ha azoospermiásnak bizonyult
• Egy női résztvevő jogosult a részvételre, ha nem terhes vagy nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább 1 fennáll: nem fogamzóképes nő (WOCBP), VAGY nagyon hatékony fogamzásgátló módszert használ, vagy tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől preferált és szokásos életmódjuk szerint a beavatkozási időszakban és legalább 180 napig az utolsó adag kemoterápia vagy 120 napig az MK-0482 vagy pembrolizumab utolsó adagja után, attól függően, hogy melyik következik be utoljára.
• 2. rész Csak A, C és E kohorsz: A WOCBP-nek azt is el kell fogadnia, hogy az utolsó adag kemoterápia alatt és azt követően legalább 180 napig nem adományoz másoknak, és nem fagyassza le/tárolja saját használatra szaporodási célból.
• Negatív, rendkívül érzékeny terhességi tesztje van a vizsgálati kezelés első adagja előtt 72 órával
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött résztvevőknek jól kontrollált HIV-fertőzéssel kell rendelkezniük az antiretrovirális terápiában (ART)
• Megfelelő szervműködéssel rendelkezik
• Csak a 2. rész, az A kohorsz: 1) Szövettanilag igazolt, lokálisan visszatérő, inoperábilis vagy áttétes hármas negatív emlőrák (TNBC) 2) Nem kapott korábban szisztémás terápiát áttétes TNBC miatt 3) Tumorra programozott halálligand 1 (PD-L1) kombinált pozitív pontszám (CPS) ≥1
• 2. rész, csak B kohorsz: 1) Megerősítette a GBM diagnózisát (vad típusú izocitrát-dehidrogenáz (IDH) az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2021-es központi idegrendszeri daganatok osztályozása szerint) 2) Standard első vonalbeli kezelést kapott GBM miatt, beleértve a műtétet is. és sugárterápia kemoterápiával vagy anélkül, és a betegség kiújulásának vagy nyomásának bizonyítéka mágneses rezonancia képalkotással (MRI) 3) eltelt idő a korábbi kezeléstől a protokoll szerint 4) Karnofsky teljesítménystátusza (KPS) ≥ 80 a vizsgálat megkezdése előtti 7 napon belül kezelés 5) Neurológiailag stabil 6) Ismert az O6-metilguanin-DNS metiltranszferáz (MGMT) metilációja és az izocitrát-dehidrogenáz (IDH) állapota.
• 2. rész, csak a C kohorsz: Szövettanilag megerősített metasztatikus PDAC diagnózisa van, és nem kapott korábban szisztémás kezelést metasztatikus pancreas ductalis adenocarcinoma (PDAC) miatt, beleértve a kemoterápiát, biológiai vagy célzott terápiát, és albuminszintje ≥3,0 g/dl
• 2. rész Csak D kohorsz: Szövettanilag megerősített lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus lágyszöveti szarkóma (STS) diagnózisa van, és egy korábbi, előrehaladott STS szisztémás kezelésben részesült és előrehaladott. A (neo)adjuváns környezetben végzett korábbi kezelés nem számít előrehaladott betegség kezelésének
• Csak a 2. rész, E kohorsz: szövettanilag megerősített IV. stádiumú diagnózisa vagy visszatérő, nem operábilis, nem laphámsejtes tüdőkarcinóma (NSCLC) , megerősítette, hogy epidermális növekedési faktor receptor (EGFR), anaplasztikus limfóma kináz (ALK), vagy a c-ros onkogén 1 (ROS1) terápia nem javasolt elsődleges terápiaként, és nem részesült előzetes szisztémás kezelésben metasztatikus NSCLC miatt

Kizárási kritériumok:

• Második rosszindulatú daganata van, kivéve, ha a potenciálisan gyógyító kezelést 2 éven keresztül rosszindulatú daganatra utaló jel nélkül fejezték be
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 2 évben; kivéve a bazálissejtes bőrkarcinómát, a bőr laphámsejtes karcinómáját, a felületes hólyagrákot vagy az in situ karcinómát (pl. mellrák, méhnyakrák in situ), amelyek potenciálisan gyógyító terápián estek át
• Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása
• Súlyos túlérzékenységi reakciója volt monoklonális antitesttel (mAb) és/vagy a pembrolizumab (MK-3475) vagy MK-0482 bármely összetevőjével végzett kezelés hatására
• Bármilyen korábbi immunterápiában részesült, és abbahagyták a kezelést 3-as vagy magasabb fokozatú immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatás (irAE) miatt
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel
• Anamnézisében intersticiális tüdőbetegség szerepel
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben
• HIV-fertőzött résztvevők, akiknek a kórtörténetében Kaposi-szarkóma és/vagy multicentrikus Castleman-kór szerepel
• Hepatitis B vagy C fertőzése ismert
• Korábban szisztémás rákellenes kezelésben, végleges sugárkezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül (palliatív sugárzás esetén 2 hét).
• élő vagy élő attenuált vakcinát kapott a vizsgálati kezelés első adagja előtt 30 napon belül
• A vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 4 héttel vizsgálati szert kapott, vagy vizsgálóeszközt használt
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül
• Allogén szövet-/szilárdszerv-átültetésen esett át az elmúlt 5 évben, vagy graft-versus-host betegségre utaló jelek vannak
• Csak a 2. rész: Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel vagy más immunszabályozó receptorokat vagy mechanizmusokat célzó terápiában részesült
• Csak a 2. rész, az A kohorsz: 1) a kórelőzményében II-IV. osztályú pangásos szívelégtelenség vagy szívinfarktus szerepel a vizsgálati kezelés megkezdését követő 6 hónapon belül; 2) ismert érzékenysége van a paklitaxel bármely összetevőjére vagy bármely segédanyagára, és 3) paklitaxellel kombinálva bármilyen tiltott gyógyszert kap, kivéve, ha a kezelést a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül abbahagyta
• Csak a 2. rész B kohorsz: 1) Karcinómás agyhártyagyulladása van 2) Kiújuló daganata van 3) Elsősorban az agytörzsben vagy a gerincvelőben lokalizált daganata van 4) Multifokális daganat, diffúz leptomeningeális vagy extracranialis betegség van jelen 5) Intratumorális vagy peritumorális vérzésre utaló jele van a kiindulási MRI-vizsgálaton, kivéve a Grade ≤ I. fokozatot és a műtét utáni VAGY stabil legalább 2 egymást követő MRI vizsgálaton 6) Közepes vagy nagy dózisú szisztémás kortikoszteroid kezelést igényel a protokollban meghatározottak szerint legalább 3 egymást követő napon a kezelés megkezdését követő 2 héten belül. vizsgálati kezelés és 7) Optune® TTFields a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül
• 2. rész, csak a C kohorsz: 1) a kórelőzményében II-IV. osztályú pangásos szívelégtelenség, agyi érrendszeri esemény, instabil angina vagy szívizominfarktus szerepel a vizsgálati kezelés megkezdését követő 6 hónapon belül 2) Tüneti ascitesben szenved, és 3) nab-paclitaxellel vagy gemcitabinnal vagy bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység
• 2. rész, csak az E kohorsz: 1) Kissejtes tüdőrákot diagnosztizáltak nála 2) Tünetekkel járó ascitesben vagy pleurális folyadékgyülemben szenved 3) jelenleg erős vagy mérsékelt CYP3A4 vagy CYP2C8 inhibitorokat és/vagy induktorokat kap, amelyek a kezelés idejére nem hagyhatók abba. a vizsgálatot 4) nem tudja megszakítani az aszpirint vagy más NSAID-t, kivéve az 1,3 g/nap aszpirin adagját 5 napig 5) nem képes vagy nem hajlandó folsav- vagy B12-vitamin-pótlást szedni, és 6) ismert túlérzékenysége karboplatinra vagy pemetrexedre, vagy bármely segédanyagára