Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Triplex vakcina a CMV fertőzés megelőzésében vérképző őssejt-transzplantáción átesett betegeknél

2025. november 10. frissítette: City of Hope Medical Center

Fázisú randomizált, placebo-kontrollos, többközpontú vizsgálat a CMV-MVA Triplex vakcina védő funkciójának értékelésére haploidentikus hematopoetikus őssejt-transzplantációban részesülő felnőtteknél

Ez a II. fázisú vizsgálat azt vizsgálja, hogy a Triplex vakcina milyen jól működik a citomegalovírus (CMV) fertőzés megelőzésében a vérképző őssejt-transzplantáción átesett betegeknél. A CMV egy vírus, amely egy életen át hordozható, és a legtöbb egészséges egyénnél nem okoz megbetegedést. Azoknál az embereknél azonban, akiknek az immunrendszere lecsökkent (például az őssejt-transzplantáción átesetteknél), a CMV szaporodhat, és betegségeket, sőt halált is okozhat. A Triplex vakcina 3 kis darab CMV-dezoxiribonukleinsavból (DNS) (a gének kémiai formája) áll, amelyeket egy legyengített vírusba helyeznek, amelyet módosított vaccinia Ankara-nak (MVA) neveznek, és amely elősegítheti az immunitás kialakulását (az a képesség, hogy felismerjen és reagáljon egy fertőzés) és csökkenti a CMV-fertőzéssel kapcsolatos szövődmények kialakulásának kockázatát.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Aktív, nem toborzó

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

AZ ELSŐDLEGES CÉLKÍTŰZÉS:

I. Annak megállapítása, hogy a CMV-MVA multi-peptid CMV-módosított vaccinia Ankara vakcina (Triplex) csökkenti-e a klinikailag szignifikáns CMV reaktiváció gyakoriságát CMV pozitív (+) haploidentikus hematopoietikus sejttranszplantáció (haploHCT) felnőtt recipienseknél a letermovir (Prevymis) profilaxistól kezdve a HCT utáni (d) 100. napon leállítjuk és a HCT után 180-ig.

MÁSODLAGOS CÉLKITŰZÉSEK:

I. A Triplex biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése beoltott, haploHCT-recipienseknél a következők értékelésével: nem relapszus mortalitás (NRM) a HCT utáni 180. napon, súlyos (3-4. fokozatú) akut graft versus host betegség (GVHD), és 3-4. fokozatú nemkívánatos események (AE) (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 5.0), valószínűleg vagy határozottan az oltással kapcsolatosak az egyes vakcinázást követő 2 héten belül, a HCT utáni 180. napon.

II. A CMV-vel kapcsolatos események jellemzése Triplex-et kapó betegeknél a placebóval összehasonlítva a virémiáig eltelt idő (napok száma 100 naptól a >= 625 NE/ml dátumig), a virémia időtartama, a virémia kiújulása, a késői CMV-virémia előfordulási gyakoriságának értékelésével /betegség (>= 625 NE/ml, > 200 és =< 365 nap a HCT után), vírusellenes szerek alkalmazása (klinikailag jelentős virémia váltja ki), a CMV-specifikus antivirális kezelési napok kumulatív száma.

III. A Triplex hatásának értékelése a transzplantációval kapcsolatos kimenetelekre a HCT utáni d365-ig az akut GVHD (aGVHD), a krónikus GVHD (cGVHD), a relapszus, a nem relapszus mortalitás, a minden okból kifolyó halálozás és a fertőzések előfordulásának felmérésével.

IV. Annak megállapítására, hogy a Triplex növeli-e a CMV-specifikus T-sejt-immunitás szintjét, funkcióját és kinetikáját beoltott betegekben a placebóval kezelt, CMV-szeropozitív HCT-recipiensekhez képest.

V. Annak megállapítása, hogy a vakcináció indukál-e adaptív természetes ölő (NK) sejtpopuláció változást, és növeli-e az erősen citotoxikus memória NKG2C+ NK sejteket.

VI. A GVHD biomarkerek összehasonlítása a vakcina és a placebo csoport között a HCT utáni d365-ig.

VII. Annak megállapítására, hogy a Triplex vakcinában található 3 CMV-antigén elleni immunitás korrelál-e a CMV-események elleni védelemmel, és hogy a T-sejtek növekedése tükrözi-e a vakcina választ, és meghaladja-e a placebo immunválasz szintjét a HCT utáni 365. napig.

VÁZLAT: A betegeket a 2 karból 1-re randomizálják.

I. ARM: A betegek a HCT utáni 7-100. napon letermovirt kapnak standard ellátásonként (SOC), és multi-peptid CMV-módosított vaccinia Ankara vakcinát intramuszkulárisan (IM) a 100. és 128. napon a HCT után.

ARM II: A betegek SOC-nként letermovirt kapnak a 7-100. napon és placebót IM a 100. és 128. napon a HCT után.

A vizsgálati kezelés befejezése után a betegeket 365 napig követik a HCT után, majd további 2 évig a HCT után.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

7

Fázis

  • 2. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Egyesült Államok
    • California
      • Duarte, California, Egyesült Államok, 91010
        • City of Hope Medical Center

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

18 év és régebbi (Felnőtt, Idősebb felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

Bevételi kritériumok:

  • Minden alanynak képesnek kell lennie a megértésre, és készen kell állnia egy írásos, tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírására
  • A résztvevőnek hajlandónak kell lennie arra, hogy megfeleljen a tanulmányi és/vagy nyomon követési eljárásoknak, beleértve azt is, hogy a HCT után egy évig követni kell őket.

  • Tervezett perifériás vér őssejt (PBSC) vagy csontvelő (BM) HCT a következő hematológiai rosszindulatú daganatok kezelésére:

    • Limfóma (Hodgkin és non-Hodgkin)
    • Myelodysplasiás szindróma
    • Akut limfoblasztos leukémia első vagy második remisszióban (akut limfoblasztos leukémia/limfoblasztos limfóma esetén a betegség állapotának hematológiai remisszióban kell lennie a csontvelő és a perifériás vér alapján). Perzisztens lymphadenopathia komputertomográfiás [CT] vagy CT/pozitronemissziós tomográfia [PET] vizsgálat során progresszió nélkül megengedett.)
    • Akut myeloid leukémia első vagy második remisszióban
    • Krónikus mielogén leukémia az első krónikus vagy akcelerált fázisban, vagy a második krónikus fázisban

    • A fő klinikai kutatók (PI-k) által megfelelőnek ítélt egyéb hematológiai rosszindulatú daganatok, beleértve a krónikus limfocitás leukémiát, a mieloproliferatív rendellenességeket és a mielofibrózist. A myeloma multiplexben és a nem rosszindulatú betegségben, például aplasztikus anémiában szenvedő betegek nem tartoznak ide

      • A myeloma multiplex (MM) felnőttkori esetei kizártak, mivel a HCT nem szabványos az MM kezelésében, és csak nagyon előrehaladott esetekben végzik el, amelyekhez magas a relapszus és az NRM kockázata. Az aplasztikus vérszegénységben szenvedő felnőttek kizártak, mert standard kezelésük magában foglalja a T-sejt-kiürítést olyan szerekkel, mint az anti-timocita globulin (ATG), ami ebben a protokollban nem megengedett. A második haploHCT-n átesett betegek nem jogosultak (azok a betegek, akik előzőleg autológ HCT-n estek át)
  • Myeloablatív (MA) vagy csökkentett intenzitású kondicionáló (RIC) kezelésben részesülő betegek megengedettek
  • CMV szeropozitív (recipiens)
  • Tervezett kapcsolódó HCT molekuláris 3/6 (haploidentikus) közepes/nagy felbontású HLA donor allél illesztéssel
  • Tervezett HCT a graft minimális vagy nem T-sejt-kimerülésével
  • Az intézményi irányelvek szerinti kondicionálás és immunszuppresszív kezelések megengedettek
  • Negatív szérum vagy vizelet béta humán koriongonadotropin (HCG) teszt (csak fogamzóképes nőbeteg) a regisztrációt követő két héten belül
  • Szeronegatív a humán immundeficiencia vírusra (HIV), hepatitis C vírusra (HCV) és aktív hepatitis B vírusra (HBV) (felületi antigén negatív) a regisztrációt követő 2 hónapon belül, és nincs kórelőzményében disszeminált bőr humán papillomavírussal (HPV) kapcsolatos betegség
  • Fogamzóképes korú nők és szexuálisan aktív férfiak beleegyezése, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszert vagy absztinencia) alkalmazzanak a vizsgálatba való belépés előtt és a HCT után 90 napig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes a vizsgálaton való részvétel során, azonnal értesítse kezelőorvosát

Kizárási kritériumok:

  • Bármilyen előzetesen kivizsgált CMV vakcina
  • Kísérleti anti-CMV kemoterápia az elmúlt 6 hónapban
  • Élő attenuált vakcinák (a HCT időpontjától a HCT utáni d70-ig)
  • Orvosilag indokolt alegység (Engerix-B HBV; Gardasil HPV esetén) vagy elölt vakcinák (pl. influenza, pneumococcus vagy allergia kezelése antigén injekcióval) (a HCT időpontjától a HCT utáni d70-ig)
  • Allergia kezelés antigén injekciókkal (a HCT időpontjától a HCT utáni d70-ig)
  • Alemtuzumab vagy bármely azzal egyenértékű in vivo T-sejt-lebontó szer (vagy CD34+ szelekció) (a HCT időpontjától a HCT utáni 70-ig)
  • A CMV-re ismert terápiás hatású vírusellenes gyógyszerek, mint például ganciklovir (GCV)/valganciclovir (VAL), foszkarnet (FOS), cidofovir, CMX-001, maribavir. Az acyclovirnak nincs ismert terápiás hatékonysága a CMV-vel szemben, és standard kezelésként megengedett a herpes simplex vírus (HSV) megelőzésében (a HCT-től a HCT utáni 70-ig)
  • Profilaktikus terápia CMV immunglobulinnal vagy profilaktikus antivirális CMV-kezelés, KIVÉVE a Prevymis profilaxist (100 előtt) (a HCT időpontjától a HCT utáni d70-ig)
  • Kondicionálási sémák d30 a vizsgálatban való részvétel előtt és d180-ig a HCT után
  • Betegség alapú sugárterápia (nem teljes test besugárzás) (a HCT időpontjától a HCT utáni d70-ig)
  • Egyéb vizsgálati készítmény – tilos egyidejűleg beiratkozni más klinikai vizsgálatokba olyan új, új vizsgálati gyógyszerekkel (IND), amelyeknek ismeretlen hatása van a CMV-re, vagy amelyek toxicitási profiljai ismeretlenek (a HCT-től a HCT utáni 70-ig)
  • Egyéb gyógyszerek, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati készítmény értékelését (a HCT időpontjától a HCT utáni d70-ig)
  • Az elmúlt 5 évben szisztémás immunszuppresszív kezelést igénylő aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek nem jogosultak
  • A PI-k/protokoll-csoport szerint bonyolult korábbi terápiás vagy HCT-kezelésben részesülő betegek, vagy akiknek alacsony a túlélési valószínűsége (pl. refrakter leukémia és/vagy 2. HCT-n esnek át)
  • Rossz kockázatú betegség/betegség állapot, beleértve: krónikus mieloid leukémia (CML) blasztos krízisben, akut myeloid leukémia (AML)/akut limfoblaszt leukémia (ALL) a 2. remisszió után, myeloma multiplex és aplasztikus anémia
  • Terhes nők és szoptató nők. A terhes nőket érintő triplex kockázatok nem ismertek. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya beadott vakcinával való kezelése miatt, a szoptatást is abba kell hagyni, ha az anya részt vesz ebben a vizsgálatban.
  • Bármilyen egyéb állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallja a páciens klinikai vizsgálatban való részvételét biztonsági megfontolások vagy a klinikai vizsgálati eljárások betartása miatt, például szociális/pszichológiai problémák stb.
  • Leendő résztvevők, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni az összes vizsgálati eljárásnak (beleértve a megvalósíthatósággal/logisztikával kapcsolatos megfelelőségi kérdéseket)

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Támogató gondoskodás
  • Kiosztás: Véletlenszerűsített
  • Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
  • Maszkolás: Kettős

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: I. kar (letermovir, Triplex)
A betegek a HCT utáni 7-100. napon SOC-nként letermovirt, a HCT utáni 100. és 128. napon pedig multi-peptid CMV-módosított vaccinia Ankara vakcinát kapnak IM.
Drog: Letermovir
SOC-ként megadva
Más nevek:
  • Prevymis
  • 2-((4S)-8-fluor-2-(4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-1-il)-3-(2-metoxi-5-(trifluor-metil)-fenil)-4H-kinazolin-4-il )ecetsav
  • AIC246
  • MK-8228
Biológiai: Multi-peptid CMV-módosított Vaccinia Ankara vakcina
Adott IM
Más nevek:
  • CMV-MVA Triplex vakcina
  • Multi-antigén CMV-módosított Vaccinia Ankara vakcina
Aktív összehasonlító: II. kar (letermovir, placebo)
A betegek SOC-nként letermovirt kapnak a HCT utáni 7-100. napon és placebót IM a 100. és 128. napon.
Drog: Letermovir
SOC-ként megadva
Más nevek:
  • Prevymis
  • 2-((4S)-8-fluor-2-(4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-1-il)-3-(2-metoxi-5-(trifluor-metil)-fenil)-4H-kinazolin-4-il )ecetsav
  • AIC246
  • MK-8228
Egyéb: Placebo Adminisztráció
Adott IM

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A citomegalovírus (CMV) eseményben résztvevők száma
Időkeret: A 100. naptól a 180. napig hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HCT)
A citomegalovírus (CMV) eseményt a CMV reaktivációjaként határozták meg (DNAemia >625 NE/ml qPCR-rel), vírusellenes szerekkel kezelt virémiát vagy a CMV kimutatását szövetszövettani módszerrel (végszervi betegség) a HCT utáni 100. naptól a 180. napig. -HCT. A kísérletben résztvevőket a 100. naptól a 180. napig kéthetente egyszer (+/- 5 naponként) plazma qPCR teszttel kvantitatívan ellenőrizték virémiára. A CMV monitorozás standard qPCR klinikai laboratóriumi módszereket használt a CMV vírusterhelés és az esetleges vakcina kudarc értékelésére.
A 100. naptól a 180. napig hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HCT)

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Nem relapszusos mortalitás a transzplantációt követő 180. napon
Időkeret: Az átültetés időpontjától (0. nap) a 365. napig
A nem relapszusos mortalitást (NRM) úgy határozták meg, mint a transzplantáció utáni visszatérő vagy progresszív betegség nélküli halált. Az NRM-t kumulatív előfordulási görbék használatával becsülték meg, a visszaesést versengő kockázatnak tekintették.
Az átültetés időpontjától (0. nap) a 365. napig
Súlyos (3-4. fokozatú) akut graft versus host betegségben (GVHD) szenvedő résztvevők száma a 100. napon
Időkeret: Az átültetés időpontjától (0. nap) a 100. napig
Az akut GVHD értékelése és osztályozása a Keystone Consensus osztályozási rendszer szerint történt (Przepiorka, D. et al., 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading).
Az átültetés időpontjától (0. nap) a 100. napig
3-4. fokozatú nemkívánatos események száma
Időkeret: Az átültetés időpontjától (0. nap) a 365. napig
A vakcinázással és a módosított vaccinia Ankara vektor-perzisztenciájával valószínűleg vagy határozottan összefüggő nemkívánatos eseményeket az NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 alapján értékelték.
Az átültetés időpontjától (0. nap) a 365. napig
A virémia időtartama
Időkeret: Az átültetés időpontjától (0. nap) a 200. napig
A virémia időtartamát a 625 NE/ml feletti CMV qPCR-től a szérum vírus clearance-ig (a sorozatos vérmintákban nem volt kimutatható CMV DNS) eltelt napok számaként határoztuk meg.
Az átültetés időpontjától (0. nap) a 200. napig
A CMV-virémiás kiújulásban szenvedő betegek száma
Időkeret: Az átültetés időpontjától (0. nap) a 200. napig
A CMV virémiát az elmúlt 7 napban gyűjtött mintákból CMV qPCR >625 IU/ml értékkel határozták meg.
Az átültetés időpontjától (0. nap) a 200. napig
Napok a transzplantációtól az ANC beültetésig
Időkeret: A transzplantáció időpontjától az ANC-beültetés időpontjáig, a 365. napig.
Az ANC beültetés dátuma a ≥ 0,5 x 109/l ANC első dátuma, amelyet 3 egymást követő laboratóriumi vizsgálat során 3 különböző napon értek el.
A transzplantáció időpontjától az ANC-beültetés időpontjáig, a 365. napig.
Az akut GVHD kumulatív előfordulása
Időkeret: Az átültetés időpontjától (0. nap) a 100. napig
Az akut graft versus host betegséget az 1994-es Keystone Consensus Grading szerint osztályozzák. A kumulatív incidencia kiszámításához az akut GVHD megjelenésének első napját használtuk. A kialakulás előtti visszaesést/halálozást versengő eseményeknek tekintették.
Az átültetés időpontjától (0. nap) a 100. napig
A krónikus GVHD kumulatív előfordulása a 365. napon
Időkeret: Az átültetés időpontjától (0. nap) a 365. napig
A krónikus GVHD (cGVHD) kumulatív előfordulását kumulatív előfordulási görbék használatával becsülték meg. A cGVHD megjelenésének első napját használtuk a kumulatív előfordulási gyakoriság kiszámításához. A kialakulás előtti visszaesést/halálozást versengő eseményeknek tekintették.
Az átültetés időpontjától (0. nap) a 365. napig
A visszaesés összesített előfordulása a 365. napon
Időkeret: Az átültetés időpontjától (0. nap) a 365. napig
A relapszusok kumulatív előfordulási gyakoriságát kumulatív előfordulási görbék alkalmazásával becsülték meg, és a halálozást versengő kockázatnak tekintették.
Az átültetés időpontjától (0. nap) a 365. napig
A 365. napon elhunyt résztvevők száma
Időkeret: Az átültetés időpontjától (0. nap) a 365. napig
Azon résztvevők száma, akik minden okból meghaltak, a transzplantációt követő 365. napon.
Az átültetés időpontjától (0. nap) a 365. napig
Teljes túlélés a 365. napon
Időkeret: Az átültetés időpontjától (0. nap) a 365. napig
A becsléseket a Kaplan-Meier módszerrel, a Greenwood-képletet használtuk az SE kiszámításához, a loglog transzformációs módszert pedig a 95%-os konfidencia intervallumok felépítéséhez. Minden egyes beteg vitális állapotát a klinikai standard műveleti eljárás szerint monitorozták. Ennél a végpontnál a kudarc a halál (bármilyen okból) minősül. Azokat a betegeket, akiknél nem történt haláleset, az utolsó kapcsolatfelvétel időpontjában cenzúrázták.
Az átültetés időpontjától (0. nap) a 365. napig
Nem visszaeső mortalitás (NRM) a 365. napon
Időkeret: Az átültetés időpontjától (0. nap) a 365. napig
A nem relapszusos mortalitást (NRM) úgy határozták meg, mint a transzplantáció utáni visszatérő vagy progresszív betegség nélküli halált. Az NRM-t kumulatív előfordulási görbék használatával becsülték meg, a visszaesést versengő kockázatnak tekintették.
Az átültetés időpontjától (0. nap) a 365. napig
Napok a transzplantációtól a vérlemezke-beültetésig
Időkeret: A transzplantáció időpontjától a vérlemezke-beültetés időpontjáig, egészen a 365. napig
A vérlemezke-beültetés időpontját úgy határoztuk meg, mint az első időpontot, amikor 3 egymást követő laborvizsgálat során 3 különböző napon elért thrombocyta-érték ≥ 20 x 109/L (thrombocyta-transzfúzió nélkül az előző 7 napban).
A transzplantáció időpontjától a vérlemezke-beültetés időpontjáig, egészen a 365. napig

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

City of Hope Medical Center

Együttműködők

National Cancer Institute (NCI)

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Ryotaro Nakamura, City of Hope Medical Center

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2019. november 27.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2023. június 6.

A tanulmány befejezése (Becsült)

2030. április 7.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2019. július 29.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2019. augusztus 14.

Első közzététel (Tényleges)

2019. augusztus 19.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Becsült)

2025. november 14.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2025. november 10.

Utolsó ellenőrzés

2025. november 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • 19065 (Egyéb azonosító: City of Hope Comprehensive Cancer Center)
  • NCI-2019-04888 (Registry Identifier: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Igen

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel