Docetaxel, carboplatino e rucaparib camsilato nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico con deficit di riparazione del DNA da ricombinazione omologa

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato firmato (ICF) che fornisce l'accordo per aderire al programma di dosaggio, rapporto per tutte le visite di prova e autorizzazione, uso e rilascio di informazioni sulla salute e sulla sperimentazione di ricerca
• Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente (esclusa l'istologia a piccole cellule predominante)
• Terapia di deprivazione androgenica gonadica in corso con analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), antagonisti o orchiectomia; i pazienti che non hanno subito un'orchiectomia devono essere mantenuti con una terapia efficace con analoghi/antagonisti del GnRH
• Cancro alla prostata resistente alla castrazione come definito da testosterone sierico < 50 ng/ml e livello di PSA di almeno 2 ng/ml che è aumentato in almeno 2 occasioni consecutive a distanza di almeno 1 settimana

• Presenza di malattia metastatica all'osso o alla tomografia computerizzata (TC).

  • Progressione della malattia valutabile mediante RECIST 1.1 modificato (criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi)
  • Malattia ossea sulla scintigrafia ossea
• Precedente terapia con sipuleucel-T, abiraterone, enzalutamide, docetaxel e/o cabazitaxel; non vi è alcun limite al numero di regimi di trattamento precedenti nel contesto resistente alla castrazione, a condizione che la terapia precedente non includa la chemioterapia a base di platino o un inibitore di PARP; è consentita una precedente chemioterapia al platino nell'ambiente sensibile agli ormoni, purché siano trascorsi almeno 6 mesi dall'ultima dose
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Aspettativa di vita >= 12 settimane

• Non è consentito alcun tumore maligno precedente tranne:

  • Carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o
  • Carcinoma in situ di qualsiasi sede o
  • Altri tumori maligni adeguatamente trattati per i quali il paziente è libero da malattia da almeno un anno (è consentita qualsiasi precedente chemioterapia)

• Prove documentate di almeno UNO o PIÙ dei seguenti:

  * Mutazione patogena o alterazione inattivante di un gene coinvolto nella riparazione per ricombinazione omologa nel tumore

  • Si noti che se questa alterazione viene identificata in un test dell'acido deossiribonucleico tumorale circolante (ctDNA), la frazione allelica-variante deve essere > 20% per indicare la rilevanza per il clone tumorale predominante

    • La mutazione in uno o più altri geni coinvolti nella riparazione della ricombinazione del DNA omologo nel tumore può essere inclusa a discrezione dello sperimentatore
    • Deficit di riparazione della ricombinazione omologa mediante firma genomica nel tumore mediante BROCA-HR, Foundation One o test equivalente
    • Presenza di mutazione/variante germinale patogena o probabile patogena in BRCA2, BRCA1, ATM o PALB2
  • Nota: le mutazioni della linea germinale in altri geni HR saranno prese in considerazione a discrezione dello sperimentatore)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• Piastrine > 100 x 10^9/L (entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• Emoglobina >= 9 g/dL (entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 3 x ULN; se metastasi epatiche, allora =< 5 x ULN (entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• Bilirubina = < 1,5 x ULN (< 2 x ULN se l'iperbilirubinemia è dovuta alla sindrome di Gilbert) (entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio)
• Creatinina sierica = < 1,5 x ULN o velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) >= 45 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft Gault (entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio)

Criteri di esclusione:

• Attualmente in terapia attiva per altre patologie neoplastiche
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche e/o non trattate; i pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale asintomatiche precedentemente trattate sono ammissibili a condizione che siano clinicamente stabili da almeno 4 settimane
• Malattia correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), epatite virale attiva o sintomatica o malattia epatica cronica
• Cardiopatia clinicamente significativa come evidenziato da infarto del miocardio o eventi trombotici arteriosi negli ultimi 6 mesi, angina grave o instabile o cardiopatia di classe II-IV secondo la New York Heart Association (NYHA) o misurazione della frazione di eiezione cardiaca < 35% al ​​basale
• Trattamento con un farmaco terapeutico sperimentale entro 30 giorni dal ciclo 1
• Terapia precedente con un inibitore di PARP (ad es. olaparib, talazoparib, veliparib, niraparib, rucaparib)
• Una precedente terapia con una chemioterapia a base di platino (ad es. cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) nel contesto resistente alla castrazione; (è consentita una precedente chemioterapia con platino nell'ambiente sensibile agli ormoni, a condizione che il tempo trascorso dall'ultima dose sia di 6 mesi o superiore)
• Tossicità attiva, in corso (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 2 o superiore) dalla terapia precedente
• Presenza di demenza, malattia psichiatrica e/o situazioni sociali che limitano il rispetto dei requisiti di studio o la comprensione e/o la concessione del consenso informato
• Stent duodenale preesistente e/o qualsiasi disturbo o difetto gastrointestinale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con l'assorbimento di rucaparib
• Qualsiasi condizione, medica o di altro tipo, che, a parere degli investigatori, metterebbe a repentaglio il paziente o l'integrità dei dati ottenuti