Bevacizumab + trattamento endocrino vs trattamento endocrino come prima linea nelle donne in postmenopausa

Criterio di inclusione:

1. Prima di avviare le specifiche procedure del protocollo, è necessario acquisire e documentare il consenso informato scritto.
2. Donne ≥ 18 anni.
3. Capacità di rispettare tutti i requisiti del protocollo.
4. Stato ECOG (Functional Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.
5. Aspettativa di vita ≥ 24 settimane.
6. Adenocarcinoma mammario istologicamente confermato, con malattia misurabile o non misurabile, localmente avanzata o metastatica (stadio IV). Nel caso in cui la paziente abbia solo malattia localmente avanzata, non potrà sottoporsi a trattamento curativo locale. Possono essere scelti i pazienti con metastasi confinate all'osso, ma la malattia deve essere confermata da radiologia, TAC o risonanza magnetica nucleare (NMR) se vi è qualche dubbio dopo una singola scintigrafia ossea.
7. Pazienti con malattia HER2-negativa valutata mediante immunoistochimica (IHC) e ibridazione in situ fluorescente (FISH)/ibridazione cromogenica in situ (CISH) (IHC 0 o 1+, o 2+ e FISH negativo). I pazienti con 3+ per IHC non possono essere scelti indipendentemente dallo stato FISH/CISH e nemmeno quelli con FISH/CISH positivo (> 2 amplificazioni) non possono essere scelti, indipendentemente dai risultati IHC.
8. Recettori ormonali positivi (recettore degli estrogeni [ER] e/o recettore del progesterone [PgR]) valutati da un laboratorio locale o centrale, secondo i criteri dell'istituzione partecipante.
9. Pazienti candidati al trattamento di prima linea con letrozolo.
10. I pazienti possono aver ricevuto chemioterapia (neo)adiuvante, a condizione che l'ultima dose di quest'ultima sia stata ricevuta almeno 12 mesi prima della randomizzazione. I pazienti devono essere guariti dalla tossicità.

11. I pazienti possono aver ricevuto radioterapia adiuvante, a condizione che sia stata completata almeno 6 settimane prima della randomizzazione e il paziente si sia ripreso dagli effetti acuti reversibili della radiazione. È autorizzata la precedente somministrazione di radioterapia per alleviare il dolore da metastasi ossee, a condizione che:

    • Non più del 30% del midollo osseo è stato irradiato.
    • Il paziente si è ripreso dagli effetti acuti reversibili delle radiazioni.
    • Il paziente ha almeno una sede metastatica che non è stata irradiata e che può essere valutata per la progressione, o è stata oggettivata una chiara progressione della malattia ossea dopo la fine della radioterapia palliativa.
12. I pazienti possono aver ricevuto qualsiasi tipo di precedente terapia ormonale (neo)adiuvante a condizione che siano considerati candidati per l'ormonoterapia di prima linea con letrozolo o fulvestrant.
13. Il trattamento con bifosfonati è consentito e raccomandato per i pazienti con metastasi ossee. Quando possibile, il trattamento deve essere iniziato prima o entro le 4 settimane dall'inizio della terapia in studio. I pazienti che iniziano il trattamento con bifosfonati devono essere attentamente valutati in modo da non mascherare la progressione della malattia.
14. Nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca (ad es. precedentemente trattati con > 360 mg/m2 di doxorubicina o dosi equivalenti di altre antracicline), la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) deve essere determinata mediante ecocardiogramma o ventricolografia con radionuclidi (MUGA) e deve essere > il limite inferiore di normale.

Criteri di esclusione:

1. Malattia evolutiva che richiede un trattamento immediato con chemioterapia citotossica secondo il giudizio dello sperimentatore.
2. Pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato che dovrebbero essere sottoposti a intervento chirurgico o radioterapia curativa.
3. Precedente chemioterapia o ormonoterapia per la malattia metastatica. I pazienti possono aver ricevuto chemioterapia neoadiuvante o ormonoterapia neoadiuvante con intenzione curativa come parte o come alternativa a un trattamento adiuvante. Per la precedente ormonoterapia neoadiuvante valgono le stesse premesse della ormonoterapia adiuvante.
4. Terapia precedente con inibitori del fattore di crescita endoteliale antivascolare (VEGF) o del recettore del VEGF (VEGFR) tirosina-chinasi.
5. Storia di un'altra patologia che può influenzare lo sviluppo del protocollo o l'interpretazione dei risultati. Si ritiene che possano essere scelti i pazienti che hanno sofferto di un carcinoma cutaneo diverso dal melanoma, carcinoma cervicale in situ o altra neoplasia trattata con intento curativo e con un intervallo libero da malattia superiore a 5 anni.
6. Evidenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC). Una TAC o RMN cerebrale deve essere eseguita entro le 4 settimane precedenti la randomizzazione in caso di sospetta metastasi cerebrale.
7. Anamnesi o evidenza all'esame fisico o neurologico di patologia del SNC non correlata al cancro a meno che non sia opportunamente trattata con la terapia standard (ad es. convulsioni incontrollate).
8. Storia di neuropatia periferica Grado CTCAE del National Cancer Institute (NCI) >2 al momento della randomizzazione.
9. Pazienti sottoposti a procedure chirurgiche maggiori, biopsie aperte o coloro che hanno subito traumi significativi nei 28 giorni precedenti la randomizzazione, o pazienti che dovrebbero essere sottoposti a una procedura chirurgica maggiore che deve necessariamente essere eseguita nel corso dello studio.
10. Interventi chirurgici minori nei 7 giorni precedenti la randomizzazione.
11. Fornitura inadeguata di midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5 x 109/L, piastrine < 100 x 109/L o Hb < 10 g/dL.
12. Funzionalità epatica compromessa: bilirubina totale totale > 1,5 x limite superiore della norma (ULN), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 x ULN (> 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche).

13. Funzionalità renale compromessa:

    1. Creatinina sierica > 2,0 mg/dL o 177 µmol/L.
    2. Proteinuria determinata dalla striscia reattiva > 2+. Sarà richiesta una determinazione delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore per i pazienti con > 2+ nell'analisi basale e devono avere un valore proteico < 1 g/24 h.
14. Trattamento cronico con corticoidi orali (dose > 10 mg/die di metilprednisolone o equivalente): è consentito l'uso di corticoidi per via inalatoria.
15. Trattamento cronico con acido acetilsalicilico (> 325 mg/die) o clopidogrel (> 75 mg/die).
16. Ipertensione arteriosa incontrollata (sistolica > 150 mm Hg e/o diastolica > 100 mm Hg) o malattia cardiovascolare clinicamente significativa: ad esempio accidente cerebrovascolare (CVA) (nei 6 mesi precedenti la randomizzazione), coronaropatia o anamnesi di infarto miocardico acuto (IMA) ) negli ultimi 6 mesi, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di grado > II della New York Heart Association (NYHA) o gravi aritmie cardiache non controllate con farmaci o che possono potenzialmente interferire con il trattamento in studio.
17. Anamnesi o evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia con rischio di sanguinamento.
18. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
19. Infezione attiva che richiede i.v. antibiotici al momento della randomizzazione.
20. Ferite non rimarginate, ulcera peptica attiva, varici esofagee.
21. Qualsiasi altra malattia, alterazione psicologica o metabolica, riscontrata nell'esame fisico o di laboratorio, che fornisca indicazioni ragionevoli per sospettare una malattia o un disturbo per il quale l'uso di uno qualsiasi dei farmaci in studio è controindicato o che può influire sulla compliance del paziente con le procedure di routine dello studio o che pone il paziente ad alto rischio di sviluppare complicanze legate al trattamento.
22. Trattamento in corso o recente (entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) con un altro farmaco in esame o partecipazione a un altro studio di indagine.
23. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o ai loro componenti.
24. Ipersensibilità ai prodotti delle cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi ricombinanti umani o umanizzati.