Protocollo clinico integrato per lesioni cerebrali traumatiche lievi (TBI) Mission Connect

Degli oltre 1,5 milioni di persone che subiscono una lesione cerebrale traumatica (TBI) ogni anno negli Stati Uniti, ben il 75% subisce un trauma cranico lieve (MTBI) che può causare menomazioni/disabilità a lungo termine o permanenti in una proporzione significativa dei pazienti. Inoltre, la lesione cerebrale traumatica è diventata una lesione caratteristica delle guerre in Iraq e Afghanistan.

Uno dei problemi diagnostici più difficili è separare gli effetti dell'MTBI e del disturbo da stress post-traumatico (PTSD), poiché i segni e i sintomi di queste condizioni spesso si sovrappongono. La diagnosi precoce e accurata di MTBI e la sua differenziazione sia dal disturbo acuto da stress (ASD) che da PTSD sono una priorità importante per la medicina militare a causa della sovrapposizione dei sintomi (ad esempio, problemi di attenzione) e della frequente mancanza di segni esterni o persino di autoconsapevolezza di MTBI, soprattutto in associazione con lesioni da esplosione.

Gli obiettivi principali di questo progetto sono migliorare la capacità di diagnosticare lesioni cerebrali traumatiche lievi (MTBI) e testare un farmaco, l'atorvastatina, che può migliorare l'esito dopo MTBI. Per raggiungere questi obiettivi, 200 soggetti MTBI e 100 soggetti con lesioni ortopediche (OI), a scopo di confronto, saranno reclutati per una varietà di valutazioni cliniche e una sperimentazione farmacologica di fase II. Solo i soggetti MTBI parteciperanno alla sperimentazione farmacologica di fase II e questi soggetti possono scegliere di partecipare solo agli studi osservazionali, rifiutando la sperimentazione farmacologica.

I potenziali soggetti saranno identificati nei dipartimenti di emergenza (ED) di due centri traumatologici di livello I, situati a pochi isolati l'uno dall'altro a Houston, in Texas. Una volta dimessi dall'ED, i soggetti verranno arruolati e verranno eseguite le procedure di base, inclusi test comportamentali/cognitivi, raccolta di campioni e insegnamento dei farmaci, inclusa la prima dose del farmaco oggetto dello studio. I soggetti saranno seguiti telefonicamente al giorno 3-4 durante il periodo di somministrazione di 7 giorni della sperimentazione farmacologica, quindi con visite di ritorno per tutti i soggetti a una settimana, un mese, tre mesi e sei mesi dopo l'infortunio.

L'indagine sull'MTBI civile acuto potrebbe potenzialmente chiarire i problemi diagnostici di distinzione tra MTBI, sindrome post-commozionale (PCS), disturbo acuto da stress (ASD) e disturbo post-traumatico da stress (PTSD) perché, nell'ambiente civile, lieve trauma cranico le lesioni possono essere caratterizzate in modo prospettico utilizzando l'imaging cerebrale avanzato, l'EEG e la valutazione neuropsicologica.

Ipotizziamo che rispetto ai soggetti OI, il gruppo MTBI presenterà rallentamento della frequenza EEG, alterazione della microstruttura della sostanza bianca cerebrale all'imaging del tensore di diffusione (DTI) e deficit cognitivo entro 24 ore dopo l'infortunio. Ipotizziamo anche che i soggetti MTBI mostreranno un recupero nella loro frequenza EEG e cognizione oltre sei mesi dopo l'infortunio nonostante la lesione residua della sostanza bianca su DTI. Raccoglieremo anche due campioni di plasma e un campione di saliva, il primo entro 24 ore dalla lesione (basale) e il secondo a sei mesi dopo la lesione, per la misurazione di potenziali biomarcatori e studi genetici.

La magnetoencefalografia (MEG) verrà utilizzata per rilevare e caratterizzare anomalie focali nella funzione neurofisiologica in soggetti con MTBI diagnosticati con PTSD allo scopo di distinguere tra i due. MEG è una modalità di imaging completamente non invasiva in grado di fornire informazioni sulle anomalie focali nel cervello. Il MEG ha dimostrato di essere sensibile ai disturbi cognitivi nei pazienti con MTBI e di essere più sensibile a questi deficit rispetto all'EEG. Inoltre, in alcuni studi, le anomalie neurofisiologiche rilevate attraverso i test possono differenziare i pazienti con MTBI e PTSD. Pertanto, proponiamo di esplorare la relazione tra i risultati di DTI e MEG che possono portare all'identificazione di modelli più distinti e replicabili di anomalie cerebrali in soggetti con PTSD e MTBI che possono portare a una migliore differenziazione tra questi gruppi di pazienti e migliorare la precisione diagnostica, come così come da pazienti con una combinazione di entrambi i disturbi.

Un'analisi separata è progettata per esaminare l'incidenza e gli effetti dell'ipopituitarismo dopo MTBI. L'incidenza dell'ipopituitarismo dopo MTBI non è nota. Tuttavia, nei pazienti che hanno sintomi persistenti a un anno dalla lesione, il 35% ha riscontrato una carenza di uno o più ormoni ipofisari. Le caratteristiche cliniche, i risultati di imaging MRI, i risultati EEG e MEG dei pazienti con deficit ipofisario saranno confrontati con quelli dei pazienti con normale funzione ipofisaria. Sarà inoltre esaminata la relazione tra disfunzione ipofisaria ed esito funzionale, recupero cognitivo e risoluzione della PCS.

Il componente finale di questo protocollo è uno studio clinico randomizzato di Fase II su 200 soggetti MTBI per valutare l'atorvastatina (Lipitor®) come agente neuroprotettivo per il trattamento dell'MTBI. L'endpoint primario per questo studio è di tre mesi. Questo studio esaminerà gli effetti dell'atorvastatina, somministrata per via orale in una dose di 1 mg/kg (fino a 80 mg) per sette giorni, sullo sviluppo dei sintomi post-concussivi (PCS), dei sintomi di PTSD, del recupero cognitivo e dell'esito funzionale a 3 mesi dopo l'infortunio, sul recupero di EEG e MEG a 3 mesi dopo l'infortunio e sui cambiamenti nell'imaging DTI, nonché su qualsiasi effetto sulla funzionalità epatica.

In conclusione, la lesione cerebrale traumatica è diventata la lesione caratteristica delle guerre in Iraq e in Afghanistan, e molti veterani con trauma cranico lieve trovano le loro ferite trascurate e fraintese. L'obiettivo del consorzio di ricerca traslazionale Mission Connect Mild TBI è trovare risposte alle domande impegnative associate alla diagnosi e al trattamento dell'MTBI. I quattro studi in questo Protocollo Clinico Integrato danno inizio a questo processo.