Proof of Concept Studio di RHB-104 come terapia aggiuntiva all'interferone beta-1a nella sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) (CEASE-MS)

Criterio di inclusione:

• Maschi e femmine di età ≥18 anni
• Consenso pienamente informato firmato fornito secondo questo protocollo e disposto a rispettare le valutazioni programmate richieste del protocollo.
• Diagnosi di sclerosi multipla recidivante-remittente (McDonald Criteria (2010)) con diffusione nel tempo e nello spazio.
• Attualmente in trattamento con una dose stabile di Rebif® o Avonex® per un minimo di 3 mesi prima della visita di screening.
• SM attiva con storia di almeno una riacutizzazione negli ultimi 12 mesi o due riacutizzazioni negli ultimi 24 mesi prima dello screening.
• Una Expanded Disability Status Scale (EDSS) di 6.0 o inferiore alla visita di screening.
• Conta dei globuli bianchi ≥ a 3,5x109.
• Il soggetto accetta di utilizzare metodi contraccettivi di barriera (ad es. diaframma, cappuccio cervicale, spugna contraccettiva o preservativo) con schiuma/gel/crema/supposta spermicida o IUD dall'arruolamento nello studio fino a 6 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio, a meno che il soggetto non sia in post-menopausa o altrimenti incapace di rimanere incinta a causa di chirurgia o legatura delle tube, o ha avuto una vasectomia. - Il soggetto accetta un metodo contraccettivo appropriato nonostante il completamento dello studio.

Criteri di esclusione:

• Trattamento con qualsiasi altra terapia biologica, inclusi ma non limitati a interferone beta-1b, natalizumab, agenti biologici anti-TNF o altri agenti destinati a ridurre il TNF ≤ 8 settimane prima dello screening o entro 5 emivite dell'agente prima dello screening, a seconda di quale è più lungo.
• Precedente trattamento con rifabutina e/o clofazimina.
• Precedente trattamento con amiodarone.
• Antibiotici orali o parenterali nelle 4 settimane precedenti lo screening. (Gli antibiotici topici sono consentiti.)
• Uso di metilprednisolone sodio succinato, prednisone o qualsiasi altro corticosteroide durante i 30 giorni precedenti lo screening.
• Recidiva nei 30 giorni precedenti lo screening o tra lo screening e il basale.
• Inizio o modifica della dose di 4-aminopiridina entro 60 giorni dallo screening.
• Uso di azatioprina, 6-mercaptopurina (6-MP), metotrexato, ciclosporina o micofenolato (CellCept) entro 8 settimane prima dello screening.
• Uso di glatiramer acetato, ciclofosfamide o plasmaferesi nelle 12 settimane precedenti lo screening.
• Uso di mitoxantrone entro un anno prima dello screening.
• Qualsiasi precedente trattamento con cladribina, vaccino a cellule T o ligando peptidico alterato.
• Precedente irradiazione totale del corpo o irradiazione linfoide totale.
• Trattamento con qualsiasi farmaco che causi il prolungamento dell'intervallo QT o torsioni di punta entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio, inclusi ma non limitati a: cisapride, pimozide, astemizolo, terfenadina, ergotamina, diidroergotamina, chinidina, procainamide, disopiramide, sotalolo, ibutilde, dofetilide, dronedarone, ondansetron o altri agonisti del recettore 5-HT3, dosi di citalopram superiori a 20 mg/die, tolteridina e chinino.
• Trattamento con i seguenti farmaci entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio: colchicina, roflumilast, apixabin, latuda, nefazodone, buspirone, fluvoxamina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, amlodipina, diltiazem, felodipina, nifedipina, nitrendipina, nisoldipina, fluconazolo, ketoconazolo , voriconazolo, erba di San Giovanni, succo di pompelmo, agenti antiretrovirali, alprazolam, alfentanil, aprepitant, aripiprazolo, ciclosporina, boceprevir, carbamazepina, aloperidolo, digossina, propranololo, carvedilolo, metoprololo ed estrogeni.
• Reazione avversa o ipersensibilità al farmaco in studio o a qualsiasi farmaco correlato al farmaco in studio.
• Anomalie clinicamente significative di ematologia o chimica allo screening come confermato da test ripetuti a discrezione dello sperimentatore, inclusi ma non limitati a, aumenti superiori a 2 volte il limite superiore del normale di Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) o creatinina clearance inferiore a 60 ml/min allo screening.
• Potassio sierico, magnesio o calcio al di fuori del normale intervallo di riferimento considerato clinicamente significativo dallo sperimentatore.
• Risultati delle feci positivi per C. difficile.
• Una sierologia positiva per epatite B, epatite C o HIV allo screening ad eccezione di quanto segue:

Se la storia positiva dell'epatite C trattata in precedenza, ma la PCR dell'HCV non è rilevabile senza farmaci per almeno 6 mesi prima dello screening e l'epatologo curante o lo specialista in malattie infettive ritiene che il soggetto sia guarito, il soggetto può essere arruolato

• Uno dei seguenti:

Storia di infezioni micobatteriche atipiche (diverse da MAP). Storia di tubercolosi attiva (TBC) che ha richiesto un trattamento negli ultimi 3 anni. Infezione da tubercolosi determinata da un risultato positivo del test diagnostico per la tubercolosi (definito come test quantiFERON TB Test Gold positivo o indeterminato (dopo due test indipendenti).

• Attualmente diagnosticata o anamnesi di uveite confermata da un oculista o da un optometrista.
• Qualsiasi evidenza di qualsiasi altra significativa malattia ematologica, epatica, renale, cardiaca, polmonare, metabolica, tiroidea, neurologica o psichiatrica che possa interferire con la capacità del soggetto di entrare in sicurezza e/o completare i requisiti dello studio.
• Storia di malignità negli ultimi cinque anni ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle o del carcinoma in situ della cervice che è stato trattato senza evidenza di recidiva.
• Uomini che non usano metodi contraccettivi di barriera (es. preservativo) con schiuma/gel/crema/supposta spermicida o non hanno subito una vasectomia.

• Femmine che:

  1. avere un test di gravidanza positivo
  2. stanno allattando
• Rifiuto di firmare il modulo di consenso informato allo studio.
• Incapacità di comunicare adeguatamente con lo sperimentatore o il rispettivo designato e/o di soddisfare i requisiti dell'intero studio.
• Storia di abuso di droghe o alcol negli ultimi 3 anni.
• Partecipazione a qualsiasi protocollo di farmaci sperimentali entro 12 settimane dalla data dello screening.
• Pacemaker cardiaco o qualsiasi altro tipo di impianto metallico o qualsiasi altra controindicazione per la risonanza magnetica (inclusa l'allergia nota al gadolinio).
• QTc superiore a 440 ms, blocco di branca o anomalie maggiori dell'onda ST o T che rendono impossibile la valutazione del QT.
• Storia di sindromi cardiache instabili tra cui angina instabile, innesto di bypass coronarico, infarto del miocardio o stenting coronarico entro 2 mesi dallo screening; Classe NYHA 3-4 CHF; storia di tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, storia personale o familiare di morte improvvisa, sindrome del QT lungo o torsione di punta; FC<50 BPM; aver assunto farmaci antiaritmici di Classe 1 o Classe 3 o medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o essere associati a torsioni di punta.
• Trattamento con cannabis terapeutica nelle 4 settimane precedenti lo screening.