MET/VEGFR2 Inibitore GSK1363089 ed Erlotinib cloridrato o Erlotinib cloridrato da solo in NSCLC localmente avanzato o metastatico che non ha risposto a precedente chemioterapia

CARATTERISTICHE DELLA MALATTIA:

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) confermato istologicamente o citologicamente, che soddisfi tutti i seguenti criteri:

  • Malattia localmente avanzata o metastatica

  • Fallito 1-2 precedente regime chemioterapico

    • Deve essere idoneo a ricevere la terapia con erlotinib (ovvero, i pazienti devono aver ricevuto 1-2 precedenti regimi chemioterapici [combinazione a meno che il paziente non abbia ≥ 70 anni]) per malattia avanzata o metastatica
    • Nessun piano per ricevere ulteriore chemioterapia citotossica palliativa

• Stato di espressione dell'EGFR positivo o sconosciuto

  • I pazienti che sono noti per avere tumori EGFR negativi su IHC non sono idonei

• Presenza di malattia misurabile documentata clinicamente e/o radiologicamente

  • Almeno 1 sede della malattia deve essere misurabile unidimensionalmente come segue:

    • Radiografia del torace ≥ 20 mm
    • Scansione TC (con spessore della sezione ≤ 5 mm) ≥ 10 mm (diametro più lungo)
    • Esame fisico (usando calibri) ≥ 10 mm
    • Linfonodi alla TAC ≥ 15 mm (misurati in asse corto)
  • Le lesioni misurabili devono essere al di fuori di un precedente campo di radioterapia a meno che non sia stata documentata la progressione della malattia
• Deve disporre di tessuto d'archivio disponibile o sottoporsi a biopsia o FNA prima della registrazione / randomizzazione

• Nessuna cavitazione apprezzabile nelle lesioni toraciche centrali

  • I pazienti con sanguinamento evidente da qualsiasi sito (> 30 ml di sanguinamento/episodio) entro 3 mesi dall'ingresso nello studio non sono ammissibili

• Nessuna metastasi cerebrale o meningea non trattata (le scansioni TC non sono necessarie per escluderlo a meno che non vi sia un sospetto clinico di malattia del sistema nervoso centrale)

  • I pazienti trattati e con evidenza radiologica o clinica di metastasi cerebrali stabili, senza evidenza di cavitazione o emorragia nella lesione cerebrale, sono idonei a condizione che siano asintomatici e non richiedano corticosteroidi (devono aver interrotto gli steroidi ≥ 1 settimana prima dell'ingresso)

CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE:

• Performance status ECOG 0-2
• I pazienti devono aver smesso di fumare per ≥ 2 settimane prima della registrazione e devono essere pronti ad astenersi dall'uso di sigarette fino al completamento del campionamento farmacocinetico alla fine del corso di studio 1 (circa 6 settimane in totale) (solo Fase I)
• Conta dei granulociti (AGC) ≥ 1,5 volte 10^9/L
• Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L
• Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore normale (UNL) O clearance della creatinina calcolata ≥ 50 mL/min (≥ 0,83 mL/sec)
• Bilirubina ≤ 1,5 volte UNL
• ALT e AST ≤ 2 volte UNL

• - Nessuna emottisi clinicamente rilevante (> 5 ml di sangue fresco) entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio

  • Sono ammessi pazienti con solo macchie di sangue nell'espettorato
• Nessun altro tumore maligno invasivo, a meno che non sia trattato in modo curativo senza evidenza di malattia
• Non incinta o allattamento
• Test di gravidanza negativo
• I pazienti fertili devono utilizzare una contraccezione efficace durante e per 90 giorni dopo il completamento della terapia in studio

• Nessuna condizione cardiovascolare non trattata e/o non controllata e/o presenza di disfunzione cardiaca sintomatica, inclusa una delle seguenti:

  • Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio nell'anno precedente
  • Aritmie ventricolari cardiache che richiedono farmaci
  • Anamnesi di difetti di conduzione atrioventricolare di 2° o 3° grado
• I pazienti con una storia cardiaca significativa (anche se controllata) o precedente esposizione alla doxorubicina devono avere una LVEF > 50%
• I pazienti con retinopatia diabetica proliferativa, arterite retinica o emorragia devono sottoporsi a un esame oftalmologico completo prima dell'ingresso in questo studio
• Deve avere una pressione arteriosa sistolica a riposo ≤ 150 mm Hg e/o una pressione arteriosa diastolica ≤ 100 mm Hg (in presenza o in assenza di una dose stabile di farmaci antipertensivi)
• Nessuna ipertensione scarsamente controllata
• Nessuna storia di ipertensione labile o scarsa compliance con farmaci antipertensivi

• Nessuna malattia del tratto gastrointestinale con conseguente incapacità di assorbire farmaci per via orale, inclusa una delle seguenti situazioni:

  • Malattia gastrointestinale infiammatoria incontrollata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
  • Malassorbimento post-chirurgico caratterizzato da diarrea incontrollata che si traduce in perdita di peso e carenza vitaminica o richiede iperalimentazione EV (è consentito l'uso di integratori di enzimi pancreatici)
• Nessuna infezione attiva o incontrollata
• Nessuna malattia grave o condizione medica che non consenta di gestire il paziente secondo il protocollo
• Nessuna ipersensibilità nota ai farmaci in studio o ai loro componenti

TERAPIA CONCORRENTE PRECEDENTE:

• Vedere Caratteristiche della malattia
• Non più di due precedenti regimi chemioterapici per NSCLC metastatico (esclusa la chemioterapia adiuvante)

• Recuperato da qualsiasi tossicità correlata al trattamento prima della randomizzazione

  • La neuropatia sensoriale persistente indotta da cisplatino o taxano ≤ grado 2 è accettabile
• Nessuna precedente terapia con agenti che agiscono sulla via dell'EGFR
• Nessuna precedente terapia con un inibitore di c-Met
• Almeno 21 giorni dall'ultima dose di chemioterapia

• Almeno 21 giorni dall'ultima frazione della precedente radioterapia

  • Possono essere fatte eccezioni per le radiazioni non mielosoppressive nelle aree periferiche
• Più di 14 giorni dal precedente intervento chirurgico maggiore, a condizione che si sia verificata la guarigione della ferita
• - Più di 3 settimane dal precedente e nessun altro farmaco sperimentale concomitante o terapia antitumorale

• Nessun farmaco concomitante che induce o inibisce l'enzima CYP3A4 noto per interagire con erlotinib cloridrato, incluso uno dei seguenti:

  • Anticonvulsivanti induttori enzimatici
  • Rifampicina
  • Rifabutina
  • Erba di San Giovanni
  • Atazanavir
  • Ketoconazolo
• Saranno esclusi i pazienti con una storia di embolia polmonare o trombosi venosa profonda diagnosticata e/o trattata entro 6 mesi prima della registrazione.