Fase I, studio su pazienti cinesi con NSCLC (AURAChinaPK)

Criterio di inclusione:

1. Fornire il consenso informato
2. Età minima 18 anni
3. Diagnosi di conferma istologica o citologica di NSCLC
4. NSCLC localmente avanzato o metastatico

5. Documentazione radiologica della progressione della malattia durante un precedente trattamento continuo con un TKI EGFR approvato. Inoltre potrebbero essere state somministrate altre linee di terapia

   • Mutazione EGFR documentata (in qualsiasi momento dalla diagnosi iniziale di NSCLC) nota per essere associata alla sensibilità TKI dell'EGFR (inclusi G719X, delezione dell'esone 19, L858R, L861Q)
6. Performance status dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 0-1
7. Almeno una lesione adatta per misurazioni ripetute accurate

8. Femmine

   • Potenziale fertile: non deve allattare al seno, utilizzare adeguate misure contraccettive per le pazienti di sesso femminile in età fertile, OPPURE
   • Avere prove di potenziale non fertile che soddisfano uno dei seguenti criteri allo screening:
   • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
   • Le donne di età inferiore a 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione
   • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube
9. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera, ad esempio i preservativi

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti (prima della prima dose del trattamento in studio)

   • Trattamento con un TKI EGFR entro 8 giorni
   • Eventuali agenti sperimentali o altri farmaci antitumorali da un precedente regime di trattamento o studio clinico entro 14 giorni
   • Precedente trattamento con AZD9291 o un TKI EGFR diretto da Thr790Met (T790M)
   • Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane
   • Radioterapia :
   • Entro 1 settimana se il campo di radiazioni è limitato per la palliazione della prima dose del trattamento in studio
   • Entro 4 settimane se riceve radiazioni su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni
   • Pazienti che stanno attualmente ricevendo (o che non possono interrompere l'uso per almeno 1 settimana) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
   • Trattamento con un farmaco sperimentale entro cinque emivite del composto
2. Qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una terapia precedente superiore al grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e di grado 2, neuropatia correlata alla precedente terapia con platino
3. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici, stabili e non richiedano steroidi per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
4. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che a parere dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo, o infezione attiva inclusa l'epatite B, l'epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto

5. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) >470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG), utilizzando il valore QTc derivato dalla macchina ECG della clinica di screening
   • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo da onda P a onda R (PR) >250 msec
   • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo (intervallo Q-T), storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT

6. Anamnesi patologica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva

   • Conta assoluta dei neutrofili <1,5x109/L
   • Conta piastrinica <100x109/L
   • Emoglobina <90 g/L
   • Alanina aminotransferasi > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 volte ULN in presenza di metastasi epatiche
   • Aspartato aminotransferasi >2,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o >5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche
   • Bilirubina totale >1,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche o >3 volte l'ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche
   • Creatinina > 1,5 volte ULN in concomitanza con creatinina

8, Clearance <50 ml/min (misurata o calcolata dall'equazione di Cockcroft e Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente resezione intestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento di AZD9291 9, Storia di ipersensibilità ad attivo o inattivo eccipienti di AZD9291 o farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD9291 10, Donne che allattano 11, Coinvolgimento nella pianificazione e conduzione dello studio (si applica al personale di AstraZeneca o al personale del centro di studio) 12, Giudizio dello sperimentatore che il paziente non debba partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio