Trametinib nel trattamento di pazienti con leucemia mielomonocitica giovanile recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere >= 1 mese e < 22 anni di età al momento dell'ingresso nello studio

• I pazienti devono aver avuto una verifica istologica di leucemia mielomonocitica giovanile (JMML) alla diagnosi originale e attualmente avere malattia recidivante o refrattaria; la diagnosi è fatta sulla base dei seguenti criteri

  • Categoria JMML 1 (tutti i seguenti): i criteri diagnostici devono includere tutte le caratteristiche della categoria 1 e (i) una delle caratteristiche della categoria 2 OPPURE (ii) due caratteristiche della categoria 3 per fare la diagnosi

    • Splenomegalia
    • > 1000 (1 x 10^9/uL) monociti circolanti
    • < 20% di blasti nel midollo osseo o nel sangue periferico
    • Assenza del gene di fusione t(9;22) o BCR/ABL

  • JMML categoria 2 (almeno uno dei seguenti se non sono presenti almeno due criteri di categoria 3):

    • Mutazione somatica in RAS o PTPN11
    • Diagnosi clinica della mutazione del gene NF1 o NF1
    • Mutazione omozigote in CBL
    • Monosomia 7

  • JMML categoria 3 (almeno due dei seguenti se non sono soddisfatti i criteri di categoria 2):

    • Precursori mieloidi circolanti
    • Conta dei globuli bianchi, > 10.000 (10 x 10^9/uL)
    • Aumento dell'emoglobina F per l'età
    • Anomalia citogenetica clonale
    • Ipersensibilità GM-CSF
• I pazienti con JMML refrattario o recidivato devono aver avuto almeno un ciclo di terapia intensiva di prima linea o almeno 2 cicli di un agente demetilante dell'acido desossiribonucleico (DNA) con persistenza della malattia, definita da sintomi clinici o presenza di un'anomalia clonale; la terapia di prima linea è definita come un ciclo di chemioterapia endovenosa che include uno qualsiasi dei seguenti agenti: fludarabina, citarabina o qualsiasi antraciclina ma esclude specificamente la 6-mercaptopurina orale; la terapia di prima linea includerà anche qualsiasi regime di condizionamento come parte di un trapianto di cellule staminali; i pazienti che si trasformano in AML in qualsiasi momento con più del 20% di blasti non sono idonei per questo studio
• I pazienti devono avere un punteggio del performance status Lansky o Karnofsky >= 50, corrispondente alle categorie 0, 1 o 2 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); utilizzare Karnofsky per pazienti > 16 anni e Lansky per pazienti = < 16 anni; i pazienti che non possono camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima dell'arruolamento nello studio

  • Chemioterapia mielosoppressiva: i pazienti devono essersi completamente ripresi da tutti gli effetti tossici acuti di chemioterapia, immunoterapia o radioterapia prima dell'arruolamento nello studio; devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento della terapia citotossica, ad eccezione dell'idrossiurea

    • Nota: la citoriduzione con idrossiurea può essere iniziata e continuata fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo
  • Fattori di crescita ematopoietici: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. pegfilgrastim) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione; per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi
  • Biologico (agente antineoplastico): devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un agente biologico; per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo prima dell'arruolamento deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi

  • Anticorpi monoclonali:

    • Almeno 30 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia, ad es. vaccini tumorali
    • Devono essere trascorse almeno 3 emivite dalla precedente terapia che includeva un anticorpo monoclonale

  • Radioterapia:

    • >= 2 settimane devono essere trascorse dalla radioterapia esterna palliativa locale (XRT) (porta piccola)
    • Devono essere trascorsi >= 6 mesi se è stata ricevuta una precedente XRT craniospinale, se >= 50% del bacino è stato irradiato o se è stata ricevuta una lesione cerebrale traumatica (TBI)
    • >= 4 settimane devono essere trascorse se è stata somministrata un'altra irradiazione sostanziale del midollo osseo
  • Trapianto di cellule staminali o salvataggio senza trauma cranico: nessuna evidenza di malattia del trapianto contro (contro) l'ospite attiva e devono essere trascorsi >= 3 mesi dal trapianto; >= 4 settimane devono essere trascorse da qualsiasi infusione di linfociti del donatore
• I pazienti non devono essere refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine

• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2 (entro 7 giorni prima dell'arruolamento) o una creatinina sierica basata su età/sesso come segue (entro 7 giorni prima dell'arruolamento):

  • Età: creatinina sierica massima (mg/dL)

    • Da 1 mese a < 6 mesi: 0,4 (maschi) 0,4 (femmine)
    • da 6 mesi a < 1 anno: 0,5 (maschi) 0,5 (femmine)
    • da 1 a < 2 anni: 0,6 (maschi) 0,6 (femmine)
    • da 2 a < 6 anni: 0,8 (maschi) 0,8 (femmine)
    • da 6 a < 10 anni: 1 (maschio) 1 (femmina)
    • da 10 a < 13 anni: 1,2 (maschi) 1,2 (femmine)
    • da 13 a < 16 anni: 1,5 (maschi) 1,4 (femmine)
    • >= 16 anni: 1,7 (maschi) 1,4 (femmine)
• Bilirubina totale = <1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età (entro 7 giorni prima dell'arruolamento)
• Siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) = < 3 x ULN (= < 135 U/L) (entro 7 giorni prima dell'arruolamento) (ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U /L)
• Albumina sierica >= 2 g/dL (entro 7 giorni prima dell'arruolamento)
• Frazione di accorciamento >= 27% mediante ecocardiogramma OPPURE frazione di eiezione >= 50% mediante acquisizione multi-gated (MUGA)
• Intervallo QT corretto (secondo la formula di Bazett [QTcB]) < 450 msec
• I pazienti devono essere in grado di deglutire compresse o liquidi; è consentito anche l'uso di un sondino nasogastrico o gastrostomico (G).

Criteri di esclusione:

• I pazienti in gravidanza o in allattamento non sono eleggibili per questo studio in quanto non sono ancora disponibili informazioni sulla tossicità fetale umana o teratogena; test di gravidanza negativi devono essere ottenuti nelle ragazze dopo il menarca; i pazienti con potenziale riproduttivo non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per la durata della terapia in studio; le donne in età fertile devono essere avvisate di usare un metodo contraccettivo efficace per 4 mesi dopo l'ultima dose di trametinib; trametinib può anche potenzialmente essere secreto nel latte e quindi le donne che allattano sono escluse; le pazienti di sesso femminile non devono allattare durante il trattamento con trametinib e per 4 mesi dopo l'ultima dose; i pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante i rapporti e accettare di non procreare durante la terapia e per 4 mesi dopo l'interruzione di trametinib per evitare un'esposizione non necessaria di trametinib al feto

• Farmaci concomitanti

  • Corticosteroidi: i pazienti che necessitano di corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi nei 7 giorni precedenti l'arruolamento non sono idonei; se utilizzato per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide

    • Nota: l'idrocortisone utilizzato come premedicazione per prevenire reazioni correlate alla trasfusione non è considerato un corticosteroide concomitante
  • Farmaci sperimentali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei
  • Agenti antitumorali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei (ad eccezione dei pazienti che ricevono idrossiurea, che può essere continuato fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo)
  • Malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) o agenti per prevenire il rigetto d'organo post-trapianto: i pazienti che ricevono ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di midollo osseo o il rigetto d'organo dopo il trapianto non sono eleggibile per questa prova
  • Farmaci cardiaci: qualsiasi farmaco per il trattamento della disfunzione sistolica del ventricolo sinistro
• I pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono ammissibili
• I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili
• I pazienti con una storia di sindrome ostruttiva sinusoidale epatica (malattia veno-occlusiva) nei 3 mesi precedenti non sono idonei
• I pazienti con anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione della vena retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR) non sono ammissibili
• Pazienti con una storia di RVO o CSR, o fattori predisponenti a RVO o CSR (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare
• I pazienti con malattie sistemiche non controllate come ipertensione o diabete mellito non sono ammissibili; la pressione arteriosa deve essere =< 95° percentile per età, altezza e sesso
• I pazienti con una storia di reazione allergica attribuita a composti di composizione chimica o biologica simile all'inibitore MEK, trametinib non sono ammissibili
• I pazienti con diagnosi clinica di sindrome di Noonan non sono ammissibili; Nota: i pazienti con sindrome del linfoma di linea B Casitas (CBL), nota anche come sindrome simile a Noonan, possono iscriversi