Efficacia e sicurezza di AbGn-168H in pazienti con colite ulcerosa refrattaria attiva anti-TNF alfa e/o anti-integrina da moderata a grave (TNF)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono fornire il consenso informato scritto;
2. Età 18-75 anni;
3. Diagnosi di CU ≥ 12 settimane prima dello screening mediante colonscopia completa (ovvero ≥ 12 settimane dopo la prima diagnosi da parte di un medico secondo le linee guida dell'American College of Gastroenterology);

4. CU attiva da moderata a grave, al momento dello screening, definita come:

   1. Mayo Clinic Score (MCS) di 6 punti o superiore, E
   2. un sottopunteggio endoscopico MCS letto centralmente di grado 2 o superiore, E
   3. Sottopunteggio di sanguinamento rettale MCS di 1 punto o superiore, E
   4. malattia che si estende per 15 cm o più dall'orlo anale;

5. Dosi stabili di farmaci concomitanti, tra cui:

   1. Corticosteroidi orali stabili (cioè ≤ 20 mg/die di prednisone, ≤ 9 mg/die di budesonide) ≥ 2 settimane prima della somministrazione D1; È consentita la riduzione graduale dei corticosteroidi orali a discrezione dello sperimentatore durante lo studio;
   2. Dose orale stabile di acido 5-aminosalicilico ≥ 2 settimane prima della somministrazione D1;
   3. Immunosoppressori stabili tra cui azatioprina, mercaptopurina o metotrexato ≥ 8 settimane prima della somministrazione D1. Si consiglia inoltre ai pazienti che assumono metotrexato di assumere acido folico 1 mg/die o equivalente se non vi sono controindicazioni;
   4. Dosi stabili di probiotici ≥ 2 settimane prima della somministrazione D1;
   5. Antidiarroici stabili ≥ 2 settimane prima della somministrazione D1;
6. I pazienti devono aver ricevuto in precedenza anti-fattore di necrosi tumorale alfa (terapia anti-TNF alfa e/o anti-integrina per la colite ulcerosa e hanno dimostrato una risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza e devono aver interrotto la terapia ≥ 8 settimane prima della somministrazione di D1;
7. I pazienti precedentemente trattati con ciclosporina o tacrolimus devono aver interrotto la terapia ≥ 4 settimane prima della somministrazione D1;
8. I corticosteroidi topici e le preparazioni topiche di acido 5-amiinosalicilico devono essere state sospese ≥ 2 settimane prima della somministrazione D1;
9. I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) devono essere stati sospesi ≥ 4 settimane prima della somministrazione D1;
10. Tofacitinib o altri inibitori della Janus chinasi (JAK) devono essere stati interrotti ≥ 2 settimane prima della somministrazione di D1;
11. I pazienti precedentemente trattati con alimentazione tramite sondino, diete con formula definita o alimentazione/nutrizione parenterale devono aver interrotto il trattamento 3 settimane prima della somministrazione di D1;
12. Le femmine con potenziale riproduttivo devono avere un risultato negativo del test di gravidanza prima dell'arruolamento. Uomini e donne con potenziale riproduttivo devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dall'inizio dello studio a ≥ 3 mesi dopo la dose finale del farmaco in studio. Un metodo di controllo delle nascite altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (meno dell'1% all'anno).

Criteri di esclusione:

- Criteri di esclusione relativi alle GI:

1. Colite indeterminata (IBD-U) o sospetta malattia di Crohn
2. Qualsiasi storia di colectomia
3. Presenza di ileostomia o colostomia
4. Storia o evidenza di displasia della mucosa del colon

5. Sindrome dell'intestino corto

   -Criteri generali di esclusione relativi alla salute:

6. Incinta o in allattamento
7. Incapacità di rispettare il protocollo dello studio secondo il parere dello sperimentatore
8. Storia di displasia o malignità negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare completamente asportato o carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice
9. Cirrosi o abuso attivo di alcol secondo il giudizio dell'investigatore
10. Diabete scarsamente controllato (HbA1c > 8,0%)
11. Anomalie significative dell'ECG di screening, inclusa evidenza di infarto miocardico acuto, blocco completo di branca sinistra, blocco cardiaco di secondo grado o blocco cardiaco completo
12. Funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina calcolata < 60 ml/min)
13. Funzionalità epatica compromessa in assenza di diagnosi di colangite sclerosante primitiva, transaminasi sierica > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN), fosfatasi alcalina > 2,5 volte ULN o aumento della bilirubina totale giudicato dallo sperimentatore clinicamente significativo o una diagnosi di colangite sclerosante, transaminasi sieriche > 3x ULN, fosfatasi alcalina > 3x ULN o bilirubina totale > 2,5x ULN giudicati dallo sperimentatore clinicamente significativi
14. Anemia da moderata a grave (Hb < 8 g/dL)
15. Trombocitopenia (conta piastrinica < 75.000/uL)
16. Evidenza di una malattia clinicamente significativa attuale o precedente, condizione medica o riscontro nell'esame medico che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del paziente o la qualità dei dati
17. Richiede trattamento parenterale con corticosteroidi.
18. Ricevuto qualsiasi prodotto sperimentale entro 1 anno.

19. Storia di abuso di droghe secondo i criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, 5a edizione (DSM-V) entro 12 mesi prima dello screening o test di screening per farmaci positivi.

    -Criteri di esclusione correlati all'infezione:

20. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o neoplasia nota correlata all'HIV.
21. Epatite B o C acuta o cronica o stato di portatore. Devono essere esclusi anche i pazienti con anticorpi anti-HBc ma con anticorpi anti-HBs non rilevabili.
22. Titoli anticorpali IgM positivi in ​​presenza di titoli IgG negativi al virus di Epstein-Barr
23. Test delle feci positivo per ovuli o parassiti, coltura fecale positiva per agenti patogeni o test delle tossine fecali positivo per Clostridium difficile allo screening. I pazienti con test della tossina fecale positivo per C. difficile allo screening potrebbero essere sottoposti a un nuovo screening se sono in trattamento per C. difficile e un test della tossina fecale ripetuto almeno 4 settimane dopo il completamento del trattamento è negativo senza evidenza di recidiva.
24. Biopsia della mucosa intestinale positiva per citomegalovirus (CMV) allo screening.
25. Test di screening positivo per infezione latente da Mycobacterium tuberculosis (TB). I pazienti con una storia di infezione tubercolare latente che hanno ricevuto un ciclo di terapia appropriato e documentato possono essere inclusi se l'esame di screening e una radiografia del torace eseguiti ≤ 3 mesi prima dello screening non hanno rivelato alcuna evidenza di infezione attiva in corso. Se un test Quantiferon TB è indeterminato, il test deve essere ripetuto e, se il risultato è ancora indeterminato, tale paziente deve essere escluso.
26. Storia di qualsiasi infezione opportunistica ≤ 12 settimane prima della somministrazione di D1.
27. Qualsiasi sintomo/segno di infezione attuale o recente (≤ 4 settimane prima della somministrazione D1).
28. Ricevuti antibiotici per via orale ≤ 4 settimane prima della somministrazione D1 o antibiotici per via endovenosa ≤ 8 settimane prima della somministrazione D1.
29. Ricevuto un vaccino vivo attenuato ≤ 4 settimane prima della somministrazione di D1.
30. Neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1.500/uL).
31. Linfocitopenia (conta assoluta dei linfociti < 500 /uL).