Wirksamkeit und Sicherheit von AbGn-168H bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver, Anti-TNF-Alpha- und/oder Anti-Integrin-refraktärer Colitis ulcerosa (TNF)

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben;
2. Alter 18-75 Jahre;
3. Diagnose von UC ≥ 12 Wochen vor dem Screening durch vollständige Koloskopie (d. h. ≥ 12 Wochen nach der ersten Diagnose durch einen Arzt gemäß den Richtlinien des American College of Gastroenterology);

4. Mäßige bis schwere aktive CU zum Zeitpunkt des Screenings, definiert als:

   1. Mayo Clinic Score (MCS) von 6 Punkten oder höher, UND
   2. ein zentral gelesener MCS-Endoskopie-Subscore von Grad 2 oder höher, UND
   3. MCS-Subscore für rektale Blutungen von 1 Punkt oder höher, UND
   4. Krankheit, die sich 15 cm oder mehr vom Analrand erstreckt;

5. Stabile Dosen von Begleitmedikationen, einschließlich:

   1. Stabile orale Kortikosteroide (d. h. ≤ 20 mg/Tag Prednison, ≤ 9 mg/Tag Budesonid) ≥ 2 Wochen vor D1-Dosierung; Das Ausschleichen oraler Kortikosteroide nach Ermessen des Prüfarztes während der Studie ist zulässig;
   2. Stabile orale 5-Aminosalicylsäure-Dosis ≥ 2 Wochen vor D1-Dosierung;
   3. Stabiles Immunsuppressivum einschließlich Azathioprin, Mercaptopurin oder Methotrexat ≥ 8 Wochen vor der D1-Dosierung. Patienten, die Methotrexat einnehmen, wird außerdem empfohlen, Folsäure 1 mg/Tag oder Äquivalent einzunehmen, wenn keine Kontraindikation vorliegt;
   4. Stabile Dosen von Probiotika ≥ 2 Wochen vor der D1-Dosierung;
   5. Stabile Antidiarrhoe ≥ 2 Wochen vor der D1-Dosierung;
6. Die Patienten müssen zuvor eine Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha- (Anti-TNF-Alpha- und/oder Anti-Integrin-Therapie) für CU erhalten haben und ein unzureichendes Ansprechen, einen Verlust des Ansprechens oder eine Intoleranz gezeigt haben und die Therapie ≥ 8 Wochen vor der D1-Dosierung abgebrochen haben;
7. Patienten, die zuvor mit Ciclosporin oder Tacrolimus behandelt wurden, müssen die Therapie ≥ 4 Wochen vor der D1-Dosierung abgebrochen haben;
8. Topische Kortikosteroide und topische 5-Amyinosalicylsäurepräparate müssen ≥ 2 Wochen vor der D1-Dosierung abgesetzt worden sein;
9. Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) müssen ≥ 4 Wochen vor der D1-Dosierung abgesetzt worden sein;
10. Tofacitinib oder andere Januskinase (JAK)-Inhibitoren müssen ≥ 2 Wochen vor der D1-Dosierung abgesetzt worden sein;
11. Patienten, die zuvor mit Sondenernährung, definierten Formeldiäten oder parenteraler Ernährung/Ernährung behandelt wurden, müssen die Behandlung 3 Wochen vor der D1-Dosierung abgebrochen haben;
12. Frauen mit gebärfähigem Potenzial müssen vor der Einschreibung ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, vom Studienbeginn bis ≥ 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung wird als eine Methode definiert, die zu einer niedrigen Misserfolgsrate führt (weniger als 1 % pro Jahr).

Ausschlusskriterien:

- GI-bezogene Ausschlusskriterien:

1. Unbestimmte Kolitis (IBD-U) oder Verdacht auf Morbus Crohn
2. Jede Vorgeschichte von Kolektomie
3. Vorhandensein einer Ileostomie oder Kolostomie
4. Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf eine Darmschleimhautdysplasie

5. Kurzdarmsyndrom

   -Allgemeine gesundheitsbezogene Ausschlusskriterien:

6. Schwanger oder stillend
7. Unfähigkeit, das Studienprotokoll nach Meinung des Prüfarztes einzuhalten
8. Vorgeschichte von Dysplasie oder Malignität in den letzten 5 Jahren, außer vollständig exzidiertes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses
9. Zirrhose oder aktiver Alkoholmissbrauch nach Einschätzung des Ermittlers
10. Schlecht eingestellter Diabetes (HbA1c > 8,0 %)
11. Signifikante Screening-EKG-Anomalien, einschließlich Anzeichen eines akuten Myokardinfarkts, eines vollständigen Linksschenkelblocks, eines Herzblocks zweiten Grades oder eines vollständigen Herzblocks
12. Eingeschränkte Nierenfunktion (berechnete Kreatinin-Clearance < 60 ml/min)
13. Eingeschränkte Leberfunktion ohne Diagnose einer primär sklerosierenden Cholangitis, Serumtransaminase > 2,5-facher oberer Normwert (ULN), alkalische Phosphatase > 2,5-facher ULN oder erhöhtes Gesamtbilirubin, das vom Prüfarzt als klinisch signifikant beurteilt wird, oder eine primäre Diagnose sklerosierende Cholangitis, Serumtransaminasen > 3x ULN, alkalische Phosphatase > 3x ULN oder Gesamtbilirubin > 2,5x ULN, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant beurteilt werden
14. Mittelschwere bis schwere Anämie (Hb < 8 g/dL)
15. Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 75.000/µl)
16. Hinweise auf eine aktuelle oder frühere klinisch signifikante Erkrankung, einen medizinischen Zustand oder einen Befund bei der medizinischen Untersuchung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten oder die Qualität der Daten gefährden würden
17. Erfordern einer parenteralen Kortikosteroidbehandlung.
18. Erhalt eines Prüfprodukts innerhalb von 1 Jahr.

19. Vorgeschichte des Drogenmissbrauchs gemäß den Kriterien des Diagnostischen und Statistischen Handbuchs für psychische Störungen, 5. Ausgabe (DSM-V) innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening oder positiven Drogenscreeningtests.

    -Infektionsbedingte Ausschlusskriterien:

20. Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder bekannte HIV-bedingte bösartige Erkrankung.
21. Akute oder chronische Hepatitis B oder C oder Trägerstatus. Patienten mit Anti-HBc-Ak, aber nicht nachweisbarem Anti-HBs-Ak sollten ebenfalls ausgeschlossen werden.
22. Positive IgM-Antikörpertiter bei Vorhandensein negativer IgG-Titer gegen Epstein-Barr-Virus
23. Positiver Stuhltest auf Eizellen oder Parasiten, positive Stuhlkultur auf Krankheitserreger oder positiver Stuhltoxintest auf Clostridium difficile beim Screening. Patienten mit positivem Stuhl-Toxin-Assay für C. difficile beim Screening könnten erneut gescreent werden, wenn sie gegen C. difficile behandelt werden und ein wiederholter Stuhl-Toxin-Assay mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung negativ und ohne Anzeichen eines erneuten Auftretens ist.
24. Darmschleimhautbiopsie positiv für Cytomegalovirus (CMV) beim Screening.
25. Positiver Suchtest für eine latente Infektion mit Mycobacterium tuberculosis (TB). Patienten mit einer latenten TB-Infektion in der Vorgeschichte, die eine angemessene und dokumentierte Therapie erhalten haben, können eingeschlossen werden, wenn die Screening-Untersuchung und eine Thorax-Röntgenaufnahme, die ≤ 3 Monate vor dem Screening durchgeführt wurden, keine Hinweise auf eine aktuelle aktive Infektion ergaben. Wenn ein Quantiferon-TB-Test unbestimmt ist, sollte der Test wiederholt werden, und wenn das Ergebnis erneut unbestimmt ist, sollte dieser Patient ausgeschlossen werden.
26. Vorgeschichte einer opportunistischen Infektion ≤ 12 Wochen vor der D1-Dosierung.
27. Alle aktuellen oder kürzlich aufgetretenen (≤ 4 Wochen vor der D1-Dosierung) Symptome/Anzeichen einer Infektion.
28. Erhaltene orale Antibiotika ≤ 4 Wochen vor der D1-Dosierung oder intravenöse Antibiotika ≤ 8 Wochen vor der D1-Dosierung.
29. Erhalten eines attenuierten Lebendimpfstoffs ≤ 4 Wochen vor der D1-Dosierung.
30. Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 1.500/uL).
31. Lymphozytopenie (absolute Lymphozytenzahl < 500 /uL).