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TLD-1, una nuova doxorubicina liposomiale, in pazienti con tumori solidi avanzati

21 novembre 2023 aggiornato da: Swiss Group for Clinical Cancer Research

TLD-1, una nuova doxorubicina liposomiale, in pazienti con tumori solidi avanzati: uno studio di fase I multicentrico in aperto a braccio singolo

TLD-1 è una nuova formulazione liposomiale di doxorubicina (superficie PEG) che si confronta favorevolmente con le formulazioni liposomiali convenzionali di doxorubicina incluso Caelyx® in modelli preclinici in vivo. Le caratteristiche delle particelle, comprese le dimensioni, la distribuzione della carica, la composizione lipidica e il rilascio del farmaco, si sommano a un comportamento delle particelle notevolmente alterato rispetto a Caelyx®, spiegando potenzialmente la mancanza della sindrome mano-piede nei rispettivi modelli animali. La valutazione preclinica ha confermato che TLD-1 è una promettente formulazione nuova e innovativa di doxorubicina con attività promettente e buona tollerabilità.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Nonostante i notevoli progressi nel campo delle terapie oncologiche chirurgiche e immunologiche, la maggior parte dei trattamenti oncologici in fase avanzata dipendono ancora fortemente dai chemioterapici convenzionali, che sono spesso efficaci ma anche tossici, con conseguenti gravi effetti avversi che limitano la dose e la durata della terapia. Di conseguenza, rimane un elevato bisogno medico insoddisfatto di nuovi trattamenti sistemici innovativi con un migliore profilo di rischio-beneficio.

La doxorubicina è una potente antraciclina utilizzata come trattamento sistemico contro diversi tumori solidi tra cui carcinoma mammario, ovarico e della vescica, carcinoma polmonare a piccole cellule e vari tipi di sarcoma. Tuttavia, l'uso della doxorubicina è spesso limitato a causa della tossicità ematologica e non ematologica, compresa la cardiotossicità cumulativa con danno miocardico.

La cardiotossicità è stata sostanzialmente mitigata attraverso l'introduzione di formulazioni liposomiali come Myocet e Caelyx/Doxil. Entrambi i prodotti sono associati a tassi sostanzialmente più bassi di disfunzione cardiaca durante o dopo il trattamento. Mentre l'uso clinico di Myocet rimane limitato a causa dell'intricato processo di ricostituzione "al capezzale", Caelyx è stato associato a un'elevata incidenza di eritrodisestesia palmo-plantare (PPE) (chiamata anche sindrome mano-piede), probabilmente a causa della sua lunga vita.

Lo sviluppo del TLD-1 (Talidox) mirava a combinare le proprietà cardio-preservanti del sistema di rilascio liposomiale con tempi di circolazione sanguigna più brevi al fine di ridurre il rischio di DPI. Anche se la fisiopatologia del PPE non è ancora del tutto chiara, gli studi che analizzano la correlazione della dose e dei parametri farmacocinetici con gli effetti tossici del PLD hanno rivelato che la gravità del PPE era significativamente correlata all'emivita plasmatica (t1/2).

Date le sue prestazioni negli studi preclinici, TLD-1 presenta il potenziale per un migliore profilo beneficio/rischio rispetto alle formulazioni stabilite di doxorubicina liposomiale, incluso Caelyx.

Questo primo studio di fase I sull'uomo valuterà la sicurezza e stabilirà la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata di fase II di TLD-1 e caratterizzerà le tossicità specifiche che limitano la dose (DLT) di TLD-1. Inoltre, la sperimentazione fornirà informazioni sul profilo degli eventi avversi, sulla farmacocinetica e sull'efficacia preliminare.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

30

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

  • Nome: Jana Musilova
  • Numero di telefono: +41 31 389 91 91
  • Email: trials@sakk.ch

Luoghi di studio

  • Svizzera
      • Bellinzona, Svizzera, 6500
        • Reclutamento
        • Istituto Oncologico della Svizzera Italiana
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Anastasios Stathis, MD
      • Bern, Svizzera, CH-3010
        • Reclutamento
        • Inselspital Bern
        • Investigatore principale:
          • Simon Häfliger, MD
        • Contatto:
      • Chur, Svizzera, 7000
        • Reclutamento
        • Kantonsspital Graubünden
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Sara Bastian, MD
      • St. Gallen, Svizzera, 9007
        • Reclutamento
        • Kantonsspital St. Gallen
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Dagmar Hess, MD
      • Winterthur, Svizzera, 8401
        • Reclutamento
        • Kantonsspital Winterthur
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Ursina Zürrer, MD

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criteri chiave di inclusione per la parte relativa all'escalation della dose:

  • Protocollo finale fino all'emendamento 2: pazienti con tumore solido avanzato o ricorrente confermato istologicamente o citologicamente che non hanno risposto alla terapia standard o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard efficace
  • Dall'emendamento 3 in poi: Pazienti con tumori maligni avanzati della mammella, dell'ovaio, dell'utero o del sarcoma confermati istologicamente o citologicamente che non hanno risposto alla terapia standard o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard efficace.
  • I pazienti possono aver ricevuto fino a 3 linee precedenti di chemioterapia sistemica palliativa
  • I pazienti con metastasi cerebrali devono essere stati sottoposti a trattamento definitivo (chirurgia e/o radiazioni) almeno 1 mese prima dell'inizio del farmaco in studio ed essere documentati come aventi malattia stabile mediante imaging e assumere dosi stabili di steroidi per almeno 2 settimane.
  • Adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica

Criteri chiave di inclusione per la parte PK comparativa:

  • Pazienti con carcinoma mammario o ovarico avanzato o ricorrente confermato istologicamente o citologicamente di tutte le istologie

    • Tumore ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario istologicamente confermato (collettivamente indicato come "cancro ovarico") resistente al platino (progressione della malattia entro 6 mesi dall'ultima assunzione di chemioterapia a base di platino) o refrattario (mancanza di risposta o progressione della malattia durante la terapia più recente a base di platino).
    • Le pazienti con carcinoma ovarico possono aver ricevuto fino a 3 linee di chemioterapia citotossica precedente, ma al massimo 1 di esse nel setting resistente al platino/refrattario. Sono consentiti istotipi confermati di alto grado sieroso, endometrioide o carcinosarcoma.
    • Le pazienti con carcinoma mammario avanzato o ricorrente possono aver ricevuto fino a 2 linee precedenti di chemioterapia citotossica palliativa.
  • I pazienti con metastasi cerebrali devono essere stati sottoposti a trattamento definitivo (chirurgia e/o radioterapia) almeno 1 mese prima dell'inizio del farmaco in studio ed essere documentati come affetti da malattia stabile mediante imaging ed essere in trattamento con dosi stabili di steroidi per almeno 2 settimane.
  • Adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica

Principali criteri di esclusione per l'aumento della dose e la parte farmacocinetica comparativa:

  • Malattia o anomalia cardiaca significativa
  • Pazienti che hanno ricevuto in precedenza antracicline a una dose cumulativa superiore a 250 mg/m2 per la doxorubicina non liposomiale, 300 mg/m2 per la doxorubicina liposomiale o 400 mg/m2 per l'epirubicina e/o sono refrattari (per 3 mesi) alle antracicline o hanno manifestato reazioni allergiche o grave tossicità (grado 3 o 4) sotto antracicline
  • Precedente chemioterapia/trattamento sistemico per malattia adiuvante/metastatica, radioterapia, immunoterapia o agenti sperimentali entro 28 giorni 5 periodi di emivita della precedente terapia prima della registrazione.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: TLD-1

Durata del trattamento

  • 1 ciclo: 21 giorni
  • 1 ciclo: 28 giorni (solo parte PK comparativa, nel ciclo 1 o 2)

  • fino alla progressione o al verificarsi di tossicità inaccettabile o ritiro, ma

    • massimo 9 cicli per pazienti precedentemente non trattati con antracicline
    • massimo 6 cicli per pazienti precedentemente trattati con antracicline.
  • Dose: i.v., secondo DL il giorno 1 di ogni ciclo o MTD provvisorio
Droga: TLD-1
TLD-1 è una nuova formulazione liposomiale dell'antraciclina doxorubicina.
Altri nomi:
  • Talidox
Sperimentale: Caelyx (solo per parte PK comparativa)

Durata del trattamento

  • 1 ciclo: 28 giorni
  • Caelyx viene somministrato solo in un ciclo (ciclo 1 o 2)
  • Dose: i.v., 40mg/m2
Droga: Celice
Caelyx è una formulazione liposomiale dell'antraciclina doxorubicina

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Lasso di tempo
Tossicità dose-limitante (DLT)
Lasso di tempo: a 3 settimane
a 3 settimane
Farmacocinetica descrittiva (PK) di TLD-1 vs Caelyx: volume di distribuzione [Vd]
Lasso di tempo: Due mesi
Due mesi
Farmacocinetica descrittiva (PK) di TLD-1 vs Caelyx: Area sotto la curva [AUC]
Lasso di tempo: Due mesi
Due mesi
Farmacocinetica descrittiva (PK) di TLD-1 vs Caelyx: Area sotto la curva [Cmax]
Lasso di tempo: Due mesi
Due mesi
Farmacocinetica descrittiva (PK) di TLD-1 rispetto a Caelyx: emivita terminale [t½]
Lasso di tempo: Due mesi
Due mesi
Farmacocinetica descrittiva (PK) di TLD-1 rispetto a Caelyx: Clearance (CL)
Lasso di tempo: Due mesi
Due mesi
Farmacocinetica descrittiva (PK) di TLD-1 rispetto a Caelyx: rapporto tra farmaco non incapsulato e farmaco incapsulato nel tempo per Caelyx e TLD-1
Lasso di tempo: Due mesi
Due mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Lasso di tempo
Eventi avversi (EA)
Lasso di tempo: a 7 mesi
a 7 mesi
Risposta obiettiva del tumore (OR)
Lasso di tempo: a 7 mesi
a 7 mesi
Tempo al fallimento del trattamento (TTF)
Lasso di tempo: a 7 mesi
a 7 mesi
Farmacocinetica di popolazione (PK) di TLD-1: clearance (CL)
Lasso di tempo: a 2 mesi
a 2 mesi
Farmacocinetica di popolazione (PK) di TLD-1: volume di distribuzione (Vd)
Lasso di tempo: a 2 mesi
a 2 mesi
Farmacocinetica di popolazione: Area Under the Curve [AUC]
Lasso di tempo: a 2 mesi
a 2 mesi
Farmacocinetica di popolazione: concentrazione plasmatica massima [Cmax]
Lasso di tempo: a 2 mesi
a 2 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Swiss Group for Clinical Cancer Research

Investigatori

  • Cattedra di studio: Dagmar Hess, MD, Cantonal Hospital of St. Gallen
  • Direttore dello studio: Anastasios Stathis, MD, IOSI, Ospedale San Giovanni
  • Direttore dello studio: Markus Jörger, Prof, Cantonal Hospital of St. Gallen

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

12 novembre 2018

Completamento primario (Stimato)

1 ottobre 2024

Completamento dello studio (Stimato)

1 ottobre 2024

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

21 novembre 2017

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

22 dicembre 2017

Primo Inserito (Effettivo)

2 gennaio 2018

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

22 novembre 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

21 novembre 2023

Ultimo verificato

1 novembre 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • SAKK 65/16

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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