Studio di fase II su Avelumab in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato dopo precedente trattamento con sorafenib (AvelumabHCC)

Criterio di inclusione:

1. Capacità di comprendere lo scopo dello studio, fornire il consenso informato firmato e datato e in grado di rispettare tutte le procedure
2. Soggetti maschi o femmine di età ≥ 18 anni
3. Carcinoma epatocellulare avanzato istologicamente o citologicamente provato non eleggibile a terapie chirurgiche e/o locoregionali; o malattia progressiva dopo terapie chirurgiche e/o locoregionali.
4. Pazienti intolleranti a sorafenib o per i quali sorafenib ha fallito.
5. Almeno una lesione non trattata misurabile RECIST 1.1. Tutti i soggetti devono avere almeno una lesione non trattata in precedenza, misurabile unidimensionalmente mediante tomografia computerizzata spirale (TC) con mezzo di contrasto ≥ 10 mm o scansione con risonanza magnetica dinamica (MRI) con mezzo di contrasto ≥ 10 mm (i linfonodi maligni devono essere ≥ 15 mm su asse corto)
6. Performance status ECOG da 0 a 1 all'ingresso nello studio
7. Child-Pugh Classe A

8. I soggetti sono idonei all'arruolamento se hanno un HCC non virale o se hanno HBV-HCC o HCV-HCC definito come segue:

   i) HBV-HCC: infezione da HBV risolta (come evidenziato da anticorpo di superficie HBV rilevabile, anticorpo core HBV rilevabile, DNA HBV non rilevabile e antigene di superficie HBV non rilevabile) o infezione cronica da HBV (come evidenziato da antigene di superficie HBV rilevabile o DNA HBV). I soggetti con infezione cronica da HBV devono avere HBV DNA < 100 UI/mL e devono essere in terapia antivirale.

   ii) HCV-HCC: infezione da HCV attiva o risolta come evidenziato da HCV RNA o anticorpo rilevabile

9. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo. Contraccezione altamente efficace sia per i soggetti maschi che per quelli femminili durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento con avelumab se esiste il rischio di concepimento.
10. I maschi sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per il metodo contraccettivo come indicato nel modulo di consenso informato, per la durata del trattamento con il farmaco in studio più 5 emivite del farmaco in studio più 90 giorni.

Criteri di esclusione:

1. HCC fibrolamellare noto, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma misto e HCC
2. Precedente trapianto di fegato
3. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta
4. Periodo di gravidanza o allattamento
5. Partecipazione a un altro studio clinico negli ultimi 30 giorni
6. Funzione epatica inadeguata definita da un livello di bilirubina totale > 3,0 mg/dl, un livello di AST > 5 × il limite superiore del range normale (ULN) e un livello di ALT > 5 × ULN.
7. Funzionalità renale inadeguata definita da una clearance della creatinina stimata < 50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault o dalla misura della clearance della creatinina dalla raccolta delle urine delle 24 ore
8. Funzione ematologica inadeguata definita da WBC < 2000/μL, piastrine < 60.000/μL, emoglobina < 8,5 g/dL.
9. Metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee, che richiedono dosi immunosoppressive di corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg/die).
10. IMMUNOSOPPRESSORI: "Uso attuale di farmaci immunosoppressori, AD ECCEZIONE dei seguenti: a. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare); b. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente; C. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con TAC)."
11. MALATTIA AUTOIMMUNE: "Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono trattamento immunosoppressivo.
12. TRAPIANTO D'ORGANO: "Precedente trapianto d'organo compreso il trapianto allogenico di cellule staminali".
13. INFEZIONI: "Infezione attiva che richiede una terapia sistemica. "
14. HIV/AIDS: "Storia nota di test positivi per l'HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita nota".
15. VACCINAZIONE: “Vietata la vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante le sperimentazioni fatta eccezione per la somministrazione di vaccini inattivati”
16. IPERSENSIBILITÀ AL FARMACO IN STUDIO: "Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (grado NCI CTCAE v4.03 ≥ 3)"
17. MALATTIA CARDIOVASCOLARE: "Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Classificazione di associazione Classe II), o grave aritmia cardiaca che richiede farmaci."
18. ALTRE TOSSICITÀ PERSISTENTI: "Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 o altro Grado ≤ 2 che non costituisce un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore".
19. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.
20. Qualsiasi storia di sanguinamento da varici clinicamente significativo negli ultimi tre mesi 21, Precedente trattamento con anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (o altri agenti mirando specificamente alla via del checkpoint immunitario)

22. Precedenti tumori maligni attivi nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.