Sicurezza ed efficacia di Efavaleukin Alfa in soggetti con malattia cronica del trapianto contro l'ospite refrattario agli steroidi

Criteri di inclusione Sia per la fase 1b che per la fase 2, i soggetti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

• - Il soggetto ha fornito il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.
• Il soggetto è un adulto ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato.
• Il soggetto è un destinatario di un trapianto allogenico.
• Il soggetto ha cGVHD refrattario agli steroidi da moderato a grave come definito da tutti i seguenti criteri:
• Diagnosi di cGVHD secondo i criteri di consenso NIH cGVHD del 2014 (Jagasia, 2015; Appendice 8).
• CGVHD refrattario agli steroidi, definito come presenza di segni e sintomi persistenti di cGVHD nonostante ≥ 4 settimane di prednisone (o equivalente) dosato a ≥ 0,25 mg/kg/die (o ≥ 0,5 mg/kg a giorni alterni).
• CGVHD da moderata a grave (in conformità con i criteri di consenso NIH cGVHD del 2014 [Jagasia, 2015; Appendice 9]) allo screening con coinvolgimento di almeno uno dei seguenti organi alle visite di screening e al basale: cute, bocca, occhi, tratto gastrointestinale (GI ) tratto, fegato, polmoni, articolazione e fascia.
• - Il soggetto ha ricevuto non più di 3 trattamenti precedenti per cGVHD, esclusi gli agenti topici.
• Il trattamento con corticosteroidi è considerato un trattamento per la cGVHD e dovrebbe essere incluso nella determinazione del numero di trattamenti precedenti.
• Linee di terapia consistenti in farmaci o interventi concomitanti (p. es., tacrolimus e corticosteroidi; ECP e corticosteroidi) contano come 2 trattamenti separati.
• Se la cGVHD è peggiorata durante una riduzione graduale degli agenti immunosoppressori, il ripristino degli agenti al livello terapeutico è consentito e non conta come trattamento aggiuntivo.
• Il soggetto può ricevere una terapia con corticosteroidi a condizione che la dose sia ≤ 1 mg/kg/giorno di prednisone sistemico o equivalente e sia rimasta stabile per almeno 2 settimane prima della prima dose di efavaleuchina alfa.
• Il soggetto potrebbe ricevere altre terapie immunosoppressive non corticosteroidee a condizione che la dose di immunosoppressori sia stabile per almeno 2 settimane prima della prima dose di efavaleuchina alfa. Gli aggiustamenti della dose dell'inibitore della calcineurina o del sirolimus sono consentiti solo per mantenere i livelli del farmaco entro il range terapeutico.
• Il soggetto ha un punteggio del performance status di Karnofsky ≥ 50%.
• Il soggetto ha un'aspettativa di vita stimata > 3 mesi.
• Il soggetto deve avere un'adeguata funzionalità epatica, definita di seguito, a meno che il medico curante non documenti gli LFT anormali come coerenti con la cGVHD epatica:
• bilirubina totale < 2,0 mg/dL (34,2 mol/L) [sono esclusi valori elevati dovuti alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica].
• aspartato transaminasi [AST; SGOT]/alanina transaminasi [ALT; SGPT] ≤ 2 volte il limite superiore della norma (ULN).
• Se le anomalie della LFT sono ritenute coerenti con la cGVHD epatica dallo sperimentatore, non sarà richiesta una biopsia epatica.
• Il soggetto deve avere una funzione polmonare adeguata definita come: volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≥ 50% o capacità di diffusione aggiustata per l'emoglobina per il monossido di carbonio (DLCO Hb) ≥ 40% del previsto, a meno che la disfunzione polmonare non sia ritenuta dovuta a cGVHD .
• Il soggetto deve avere una funzionalità renale adeguata definita come: una velocità di filtrazione glomerulare calcolata > 50 ml/min/1,73 m2 utilizzando la formula MDRD.
• Il soggetto deve avere una funzione cardiaca adeguata definita come: nessuna storia nei 6 mesi precedenti lo screening di infarto del miocardio, angina instabile, insufficienza cardiaca di classe III o IV New York Heart Associate o ictus. Nessun risultato sull'elettrocardiogramma di screening (ECG) che, a parere dello sperimentatore, richieda un'ulteriore valutazione cardiovascolare, comprese gravi aritmie ventricolari non controllate, evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attivo.
• Il soggetto deve avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo indicata da ANC > 1,00 x 109/L e piastrine > 50 x 109/L senza fattori di crescita o trasfusioni nelle 4 settimane precedenti l'inizio dell'assunzione di efavaleuchina alfa.

Criteri di esclusione I soggetti in entrambe le fasi 1b e 2 sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri.

• Il soggetto sta ricevendo contemporaneamente un trattamento con inibitore della calcineurina più sirolimus (entrambi gli agenti da soli sono accettabili).
• - Il soggetto ha ricevuto ibrutinib, imatinib, bortezomib, entospletinib, ruxolitinib o altro inibitore JAK o trattamento con qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima dell'inizio di efavaleukin alfa.
• Il soggetto ha ricevuto un trattamento con farmaci mirati alla deplezione delle cellule T, alla deplezione delle cellule B o alla segnalazione di IL-2 (ad es. ATG, alemtuzumab, basiliximab, denileuchina diftitox, IL-2, rituximab) nelle 12 settimane precedenti l'inizio dell'assunzione di efavaleuchina alfa.
• Il soggetto ha ricevuto un trattamento con terapie di espansione delle cellule T regolatorie (ad es. PUVA, UVB, cellule T regolatorie trasferite in modo adottivo) entro 4 settimane prima dell'inizio dell'efavaleuchina alfa.
• Il soggetto ha ricevuto un'infusione di linfociti da donatore entro 12 settimane prima dell'inizio della dose di efavaleuchina alfa.
• Soggetto con recidiva/progressione morfologica attiva di neoplasia ematologica post-trapianto. La CLL persistente subito dopo il trapianto che successivamente è entrata in remissione non sarà esclusa.
• Il soggetto ha una storia di tumore maligno, diversa dall'indicazione per il trapianto di cellule ematopoietiche, con le seguenti eccezioni:
• tumori della pelle non melanoma adeguatamente trattati senza evidenza attuale di malattia
• carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza attuale di malattia
• carcinoma duttale mammario adeguatamente trattato in situ senza evidenza attuale di malattia
• qualsiasi tumore maligno trattato con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva presente da più di 5 anni prima dello screening e ritenuto a basso rischio di recidiva dal medico curante
• Il soggetto ha una storia di microangiopatia trombotica, sindrome emolitico-uremica o porpora trombotica trombocitopenica.
• - Il soggetto ha un'infezione attiva che richiede un trattamento con antibiotici EV o è stato ricoverato in ospedale per il trattamento di un'infezione attiva nelle 4 settimane precedenti l'inizio della dose di efavaleuchina alfa.
• Il soggetto ha una storia nota di tubercolosi attiva.
• Test positivo per la tubercolosi durante lo screening definito come:
• derivato purificato positivo (PPD) (≥ 5 mm di indurimento da 48 a 72 ore dopo il posizionamento del test) OPPURE

• positivi al test Quantiferon o T-SPOT o una PPD positiva e una storia di vaccinazione con Bacillus Calmette-Guérin sono consentiti con un test negativo al Quantiferon o T-SPOT e una radiografia del torace negativa

  • un test PPD positivo (senza una storia di vaccinazione con Bacillus Calmette-Guérin) o un positivo

I test Quantiferon o T-SPOT sono consentiti se presentano TUTTE le seguenti caratteristiche allo screening:

• nessun sintomo per foglio di lavoro sulla tubercolosi fornito da Amgen
• documentare la storia di un ciclo completo di profilassi adeguata (trattamento completato per la tubercolosi latente secondo lo standard di cura locale prima dell'inizio del prodotto sperimentale
• nessuna esposizione nota a un caso di tubercolosi attiva dopo la profilassi più recente
• radiografia del torace negativa o un test Quantiferon o T-SPOT indeterminato è consentito se hanno TUTTI i seguenti allo screening:
• nessun sintomo per foglio di lavoro sulla tubercolosi fornito da Amgen
• nessuna esposizione recente nota a un caso di tubercolosi attiva
• nessuna storia di positività al test Quantiferon o T-SPOT senza storia documentata di un ciclo completo di profilassi adeguata (trattamento completato per la tubercolosi latente secondo lo standard di cura locale prima dell'inizio del prodotto sperimentale)
• radiografia toracica negativa
• sono considerati a basso rischio di esposizione alla tubercolosi secondo il parere del ricercatore principale
• Il soggetto è positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B, per l'anticorpo centrale dell'epatite B (confermato dal test di reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'acido deossiribonucleico dell'epatite B [DNA]) o dall'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C rilevabile mediante PCR (lo screening è generalmente effettuato mediante test dell'epatite C anticorpo C [HepCAb], seguito dall'RNA del virus dell'epatite C mediante PCR se HepCAb è positivo). Sono ammessi soggetti con una storia di vaccinazione contro l'epatite B senza storia di epatite B.
• Il soggetto ha risultati positivi al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o è noto per essere sieropositivo.
• Il soggetto della fase 1b ha un test delle urine per droghe o alcol positivo per droghe illecite alla visita di screening. I farmaci con prescrizione rilevati dal test antidroga sono consentiti se assunti sotto la direzione di un medico o se consentiti per scopi ricreativi secondo le normative nazionali.
• Il soggetto della fase 1b non può essere un fumatore attuale, né aver utilizzato prodotti contenenti nicotina o tabacco negli ultimi 6 mesi prima dello screening. Questi tipi di prodotti includono ma non sono limitati a: tabacco da fiuto, tabacco da masticare, sigari, sigarette, pipe o cerotti alla nicotina.
• Il soggetto della fase 1b non è in grado di evitare l'alcol durante il periodo di valutazione DLT di 4 settimane o il consumo di tabacco per la durata dello studio.
• Il soggetto ha una sensibilità nota all'efavaleuchina alfa o ai suoi eccipienti da somministrare durante la somministrazione.
• Soggetto che probabilmente non sarà in grado di completare tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo e/o di conformarsi a tutte le procedure di studio richieste (ad es. Valutazioni dei risultati clinici [COA]) al meglio delle conoscenze del soggetto e dello sperimentatore.
• Anamnesi o evidenza di qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia clinicamente significativa (ad eccezione di quelli descritti sopra) che, a parere dello sperimentatore o del medico di Amgen, se consultato, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del soggetto o interferirebbe con lo studio valutazione, procedure o completamento.
• Donne in gravidanza o allattamento, o che stanno pianificando una gravidanza o l'allattamento durante il trattamento e per ulteriori 6 settimane dopo l'ultima dose di efavaleuchina alfa.
• Donne in età fertile con un test di gravidanza positivo (valutato da un test di gravidanza su siero allo screening e da un test di gravidanza sulle urine al basale).
• Donne in età fertile che non desiderano utilizzare 1 metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per ulteriori 6 settimane dopo aver ricevuto l'ultima dose di efavaleuchina alfa.
• Il soggetto è già entrato nello studio