Venetoclax e Romidepsin nel trattamento di pazienti con linfoma a cellule T maturo ricorrente o refrattario

Criterio di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato
• Sii disposto a fornire tessuto
• Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) =< 2
• Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti terapie o procedure chirurgiche al grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) =< 1 (eccetto alopecia)
• Fallimento di almeno 2 precedenti terapie sistemiche. Per le istologie del linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL) questo deve includere fallimento o effetti collaterali intollerabili di brentuximab vedotin
• Linfoma periferico a cellule T (PTCL) confermato istologicamente come definito dai criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 2016, escluso linfoma cutaneo a cellule T (CTCL); è consentita la micosi fungoide trasformata

• Malattia misurabile definita come:

  • Tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica per immagini (MRI)/ o tomografia a emissione di positroni (PET), con almeno un sito linfonodale della malattia che è 1,5 cm nella dimensione più lunga e/o milza > 13 cm in lunghezza verticale, e /o ingrossamento diffuso del fegato con o senza noduli focali (Lugano 2014); sono consentiti siti extranodali con lesioni anomale comprovate dalla biopsia, inclusa la pelle
  • Saranno accettati pazienti con solo interessamento del midollo osseo

• Previo trapianto di cellule staminali consentito

  • Se il trapianto allogenico di cellule ematopoietiche (HCT) deve essersi ripreso dalla tossicità acuta
  • Non può avere una malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) acuta o cronica attiva e deve essere fuori dalle terapie immunosoppressive

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/mm^3 (da eseguire entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

  • NOTA: il fattore di crescita non è consentito entro 7 giorni dalla valutazione dell'ANC a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia
  • Eccezione: a meno che non sia documentato il coinvolgimento del midollo osseo da parte del linfoma

• Piastrine >= 30.000/mm^3 (da eseguire entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

  • NOTA: le trasfusioni di piastrine non sono consentite entro 7 giorni dalla valutazione delle piastrine a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia
  • Eccezione: a meno che non sia documentato il coinvolgimento del midollo osseo da parte del linfoma
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (= < 3 x ULN per sindrome di Gilbert o coinvolgimento epatico documentato da linfoma) (da eseguire entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 3 x ULN (da eseguire entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

  • Se coinvolgimento epatico da linfoma: AST = < 5 x ULN

• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 3 x ULN (da eseguire entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

  • Se coinvolgimento epatico da linfoma: ALT = < 5 x ULN
• Clearance della creatinina >= 50 mL/min per urina delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault (da eseguire entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su siero o urina negativi

  • Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

• Accordo da parte del WOCBP e dei maschi in età fertile* di utilizzare un metodo di controllo delle nascite adeguato (la contraccezione ormonale è inadeguata) o di astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose della terapia del protocollo

  • Potenziale fertile definito come non sterilizzato chirurgicamente (uomini e donne) o non libero dalle mestruazioni da > 1 anno (solo donne)

Criteri di esclusione:

• Inibitori di Bcl2
• Qualsiasi terapia sistemica anti-linfoma, inclusi anticorpi monoclonali entro 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) dall'inizio della terapia del protocollo
• Radiazioni e/o interventi chirurgici (eccetto linfonodi o altre biopsie diagnostiche) entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Corticosteroidi sistemici di breve durata per il controllo della malattia, miglioramento dello stato delle prestazioni o indicazione di non cancro entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo; è consentito l'uso continuativo stabile di corticosteroidi (ovvero almeno 30 giorni) fino a una dose equivalente di 20 mg di prednisone
• Inibitori del CYP3A forti o moderati entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Induttori forti o moderati del CYP3A entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Inibitori della P-gp entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Substrati P-gp con indice terapeutico ristretto entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Qualsiasi altro agente sperimentale o utilizzato un dispositivo sperimentale entro 21 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Precedenti interventi chirurgici o disfunzioni gastrointestinali che possono influire sull'assorbimento del farmaco (ad es. intervento chirurgico di bypass gastrico, gastrectomia)
• Virus attivo dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV); sono ammessi soggetti con carica virale HIV non rilevabile con CD4 > 200 e in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART); i soggetti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B o per l'antigene di superficie dell'epatite B devono avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento; coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi; saranno ammessi i pazienti che hanno avuto l'epatite C ma hanno terminato il trattamento e sono negativi alla PCR (test da eseguire solo nei pazienti sospettati di avere infezioni o esposizioni)
• Neoplasie concomitanti che richiedono una terapia attiva
• Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale o meningeo (in assenza di sintomi, non è richiesta un'indagine sul coinvolgimento del sistema nervoso centrale)
• Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che soddisfa le definizioni di classe da II a IV della New York Heart Association (NYHA).

• Pazienti con anomalie cardiache note come:

  • Sindrome congenita del QT lungo
  • Intervallo QTc (intervallo QT corretto su elettrocardiogramma [ECG]) > 480 millisecondi
  • Qualsiasi aritmia cardiaca che richieda farmaci antiaritmici
• Pazienti con una storia di tachicardia ventricolare sostenuta (TV), fibrillazione ventricolare (FV), torsione di punta o arresto cardiaco, a meno che non siano attualmente trattati con un defibrillatore cardioverter impiantabile automatico (AICD)
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Incapace di deglutire le capsule, ha un'ostruzione parziale o dell'intestino tenue o ha una condizione gastrointestinale che determina una sindrome da malassorbimento (ad es. resezione dell'intestino tenue con malassorbimento)
• WOCBP: gravidanza o allattamento
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)