Uno studio che valuta l'efficacia e la sicurezza di più combinazioni di trattamenti basati sull'immunoterapia in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo localmente avanzato metastatico o inoperabile (Morpheus-panBC)

Criteri di inclusione Fase 1

• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• TNBC metastatico o inoperabile localmente avanzato, documentato istologicamente (assenza di espressione di HER2, ER e PR)
• Per la coorte 1L PD L1+: nessun precedente trattamento sistemico per TNBC localmente avanzato metastatico o inoperabile
• Per la coorte 2L CIT-naive: idoneo per la monoterapia con capecitabina
• Per la coorte 2L naive CIT: evidenza radiologica/obiettiva di recidiva o progressione della malattia dopo il trattamento 1L con chemioterapia, per un totale di una linea di terapia per carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico inoperabile
• Aspettativa di vita =/> 3 mesi, come determinato dall'investigatore
• Tumore accessibile per la biopsia
• Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo adatto per la determinazione del PD-L1 e/o dello stato di biomarcatore aggiuntivo tramite test centralizzato
• Per la coorte 1L PD L1+: espressione PD-L1 positiva, definita come >/= 1% dell'area tumorale occupata da cellule immunitarie infiltranti il ​​tumore che esprimono PD L1 di qualsiasi intensità, come determinato attraverso l'uso della Food and Drug Administration degli Stati Uniti -Saggio Ventana PD-L1 (SP142) approvato o con marchio CE

Criteri di inclusione per la fase 1 (entrambe le coorti) e la fase 2 (coorte 2L CIT-naive)

• Malattia misurabile (almeno una lesione target)
• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Test HIV negativo allo screening
• Test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo
• Anticorpo core dell'epatite B totale negativo (HBcAb)
• Test anticorpale del virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening
• Per le donne in età fertile: accordo a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accordo ad astenersi dall'allattamento al seno e dalla donazione di ovuli come indicato per ciascun braccio di trattamento specifico
• Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accordo ad astenersi dalla donazione di sperma, come indicato per ciascun braccio di trattamento specifico

Criteri di inclusione Fase 2 (coorte 2L CIT-naive)

• ECOG Performance Status di 0, 1 o 2
• Pazienti assegnati in modo casuale al braccio di controllo durante la Fase 1: possibilità di iniziare il trattamento della Fase 2 entro 3 mesi dopo aver sperimentato una tossicità inaccettabile, a condizione che sia stata ottenuta l'approvazione del Medical Monitor per l'ingresso nella Fase 2, o progressione della malattia secondo RECIST v1.1 durante il trattamento di controllo
• Pazienti assegnati in modo casuale a un braccio sperimentale durante la Fase 1: capacità di iniziare il trattamento di Fase 2 entro 3 mesi dopo aver sperimentato una tossicità inaccettabile non correlata ad atezolizumab, progressione della malattia secondo RECIST v1.1 o perdita del beneficio clinico come determinato dallo sperimentatore durante il trattamento con la Fase 1 trattamento
• Disponibilità di un campione di tumore da una biopsia eseguita dopo l'interruzione della Fase 1 (se ritenuto clinicamente fattibile dallo sperimentatore)

Criteri di esclusione per la fase 1

• Precedente trattamento con terapie di co-stimolazione delle cellule T o di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1, agonisti CD40 o interleuchina-2 (IL-2) o IL -2 composti simili
• Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Trattamento biologico (ad es. bevacizumab) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o altro trattamento sistemico per TNBC entro 2 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio
• Eventi avversi da precedente terapia antitumorale che non si sono risolti a Grado </= 1 o superiore ad eccezione dell'alopecia di qualsiasi grado e della neuropatia periferica di Grado </= 2
• Idoneità solo per il braccio di controllo

Criteri di esclusione per la fase 1 (entrambe le coorti) e la fase 2 (coorte naïve CIT 2L)

• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente)
• Dolore incontrollato correlato al tumore
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o in progressione attiva
• Storia della malattia leptomeningea
• Attivo o storia di malattia autoimmune o immunodeficienza
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Tubercolosi attiva
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Malattia cardiovascolare significativa
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Storia di tumori maligni diversi dal carcinoma mammario nei 2 anni precedenti lo screening, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte
• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale alfa) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il corso dello studio
• Gravidanza o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio

Criteri di esclusione per la coorte 2L CIT-naive, Fase 1

• Precedente trattamento con capecitabina,
• Trattamento con sorivudina o suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina
• Storia di reazioni gravi e inaspettate alla terapia con fluoropirimidina
• Assenza completa nota dell'attività della diidropirimidina deidrogenasi

Criteri di esclusione per la fase 2

• Incapacità di tollerare atezolizumab durante la Fase 1
• Per i pazienti trattati con eribulina: sindrome congenita del QT lungo

Ulteriori criteri di esclusione specifici del farmaco possono essere applicati agli stadi 1 e 2