Studio meccanicistico degli effetti antinfiammatori di Fevipiprant in pazienti con asma eosinofilo.

Criterio di inclusione:

Tutti i soggetti (pazienti asmatici e volontari sani):

• Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima che venga eseguita qualsiasi valutazione.
• Soggetti di sesso maschile e femminile di età ≥ 18 anni.
• In grado di comunicare bene con lo sperimentatore, di comprendere e soddisfare i requisiti dello studio.

Pazienti asmatici:

• Pazienti con diagnosi di asma attualmente prescritti almeno una dose media di ICS, da soli o con qualsiasi altra terapia di controllo dell'asma, ad eccezione di quelli elencati come farmaci proibiti. I pazienti devono assumere dosi stabili di farmaci per l'asma per almeno 4 settimane prima dello screening.
• Una diagnosi clinica di asma supportata da almeno uno dei seguenti negli ultimi cinque anni
• Ostruzione reversibile delle vie aeree definita come un aumento ≥ 12% e ≥ 200 ml di FEV1 o FVC rispetto al valore pre-broncodilatatore del paziente entro 30 minuti dall'inalazione di un totale di 360 μg di salbutamolo o 400 μg di salbutamolo tramite inalatore predosato (test di reversibilità)
• Un risultato positivo del test di iperreattività delle vie aeree (AHR) definito come una caduta provocata del FEV1 del 20% (PC20) dalla metacolina a ≤ 8 mg/ml quando non in terapia con ICS o ≤ 16 mg/ml in terapia con ICS
• Una variazione del FEV1 ≥ 12% su due misurazioni entro 12 mesi.
• Punteggio ACQ7 ≥ 1,25 alle visite di screening e al basale e può essere ripetuto una volta ad ogni visita.
• Dimostrare la capacità di produrre un campione di espettorato indotto di buona qualità alla visita basale.
• Conta degli eosinofili nell'espettorato ≥ 2% e conta degli eosinofili nel sangue ≥ 250 cellule/μL allo screening applicabile e alle visite basali.

Volontari sani:

• Il soggetto deve essere in buona salute come determinato dalla storia medica passata, dai farmaci attuali, dall'esame fisico, dai segni vitali, dall'elettrocardiogramma e dai test di laboratorio allo screening.
• I soggetti con malattie ben controllate, lievi e non respiratorie possono partecipare purché siano considerati sani e stabili a giudizio dello sperimentatore.

Criteri di esclusione:

Tutti i soggetti (pazienti asmatici e volontari sani):

• Uso di altri farmaci sperimentali al momento dello screening, o entro 5 emivite del farmaco sperimentale al momento dello screening, o entro 30 giorni dall'ultima dose del farmaco sperimentale al momento dello screening, a seconda di quale sia il più lungo; o più a lungo se richiesto dalle normative locali.
• Un test del virus dell'immunodeficienza umana positivo o sta assumendo farmaci antiretrovirali, come determinato dall'anamnesi e/o dal rapporto verbale del soggetto.
• Storia di malignità di qualsiasi sistema di organi (diverso dal carcinoma basocellulare localizzato della pelle o dal cancro cervicale in situ), trattata o non trattata, negli ultimi 5 anni, indipendentemente dal fatto che vi sia evidenza di recidiva locale o metastasi.
• Donazione o perdita di 450 ml o più di sangue entro otto settimane prima della visita di screening o più a lungo se richiesto dalla normativa locale.
• Donne incinte o che allattano (in allattamento).

Pazienti asmatici:

• Pazienti con una storia medica attuale o passata di condizioni diverse dall'asma o dalla rinite allergica che potrebbero causare eosinofili nel sangue o nell'espettorato elevati (ad esempio, sindrome ipereosinofila, sindrome di Churg-Strauss).
• Storia di ipersensibilità a uno qualsiasi dei trattamenti o eccipienti in studio (come latte o lattosio) o a farmaci di classi chimiche simili (altri antagonisti della DP2 come timapiprant).
• Pazienti con anamnesi di malattia polmonare cronica o grave concomitante diversa dall'asma (ad es. BPCO, bronchiectasie, sarcoidosi, malattia polmonare interstiziale, fibrosi cistica, tubercolosi attiva).
• Uso della terapia biologica per l'asma (ad es. omalizumab, mepolizumab, benralizumab, dupilumab) entro 3 mesi o 5 emivite prima dello screening, a seconda di quale sia il più lungo.
• Anamnesi o diagnosi attuale di anomalie dell'ECG che indicano un rischio significativo di sicurezza per i soggetti che partecipano allo studio come:
• Aritmie cardiache concomitanti clinicamente significative, ad es. tachicardia ventricolare sostenuta e blocco AV di secondo o terzo grado senza pacemaker
• Storia di sindrome familiare del QT lungo o storia familiare nota di Torsades de Point Resting QTcF (Fredericia) ≥ 450 msec (maschi) o ≥ 460 msec (femmine) allo screening
• Uso di agenti noti per prolungare l'intervallo QT a meno che non possano essere interrotti definitivamente per la durata dello studio.
• Pazienti in terapia con statine con un livello di CK >2 X ULN allo screening.
• Pazienti che presentano un'anomalia di laboratorio clinicamente significativa allo screening, inclusi ma non limitati a:
• Conta totale dei globuli bianchi < 2500 cellule/μL
• AST o ALT > 2,0 X ULN o bilirubina totale > 1,3 X ULN
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) mediante l'equazione Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) < 55 ml/minuto/1,73 m2.

Volontari sani:

• Storia di allergie o atopia (ad esempio rinite allergica, orticaria, dermatite eczematosa).
• Storia recente (negli ultimi tre anni) e/o ricorrente di malattia ostruttiva acuta o cronica (inclusa asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva, trattata o non trattata).
• Uso di qualsiasi farmaco prescritto, integratori a base di erbe, uso medicinale prescritto di cannabis/marijuana, entro quattro settimane prima delle valutazioni di screening e/o farmaci da banco (OTC), integratori alimentari (vitamine incluse) entro due settimane prima dello screening . Se necessario, (vale a dire un bisogno occasionale e limitato) il paracetamolo/acetaminofene è accettabile, ma deve essere documentato nella pagina Farmaci concomitanti / Terapie non farmacologiche significative del CRF.
• Malattia significativa, che non si è risolta entro due settimane prima dello screening.