Uno studio in aperto, a centro singolo per valutare la relazione esposizione-risposta tra le concentrazioni plasmatiche del farmaco e la variazione rispetto al basale del QTc allo stato stazionario dopo la somministrazione una volta al giorno di CASSIPA® in soggetti dipendenti da oppiacei.

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina non incinta, non in allattamento, di età compresa tra 18 e 60 anni (inclusi), con un indice di massa corporea (BMI) di 18,0-35,0 kg/m2 (compreso).
2. Cerco l'inizio del trattamento per la dipendenza da oppiacei.
3. Modulo di consenso informato firmato, che soddisfa tutti i criteri delle attuali normative della Food and Drug Administration (FDA).

4. I soggetti di sesso femminile che non sono potenzialmente fertili devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

   • chirurgicamente sterile (ad esempio, ovariectomia bilaterale, legatura delle tube, isterectomia o procedure di sterilizzazione permanente), con la procedura eseguita almeno 3 mesi prima dell'inizio dell'induzione
   • naturalmente in postmenopausa (senza mestruazioni) da almeno 1 anno prima dell'Induzione e/o ha un livello di FSH documentato ≥ 40 mIU/mL allo Screening
5. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in gravidanza o in allattamento allo Screening, come confermato da un test quantitativo di gravidanza su siero quantitativo negativo con una sensibilità di 5 mIU/mL di gonadotropina corionica umana. Le donne in età fertile devono avere test di gravidanza sulle urine negativi con una sensibilità di 25 mIU/mL all'inizio dell'induzione (giorno -7), all'inizio del parto (giorno -2) e a tutte le visite ambulatoriali di follow-up. Le donne in età fertile devono acconsentire all'uso di un metodo contraccettivo affidabile (ad esempio, astinenza totale, dispositivo intrauterino, un metodo a doppia barriera, contraccettivo orale, transdermico, iniettato o impiantato non o ormonale), durante lo studio. Un partner sessuale sterile non è considerato una forma adeguata di controllo delle nascite. I soggetti che assumono contraccettivi ormonali devono aver assunto lo stesso contraccettivo ormonale per almeno un mese prima dello screening e continuare per tutta la durata dello studio.
6. Ha una diagnosi di disturbo da uso di oppioidi da moderato a grave secondo i criteri del DSM-5.
7. Ha un punteggio della scala clinica di astinenza da oppiacei (COWS) superiore a 12 all'inizio del periodo di induzione e un punteggio COWS inferiore a 5 all'inizio del periodo di somministrazione.
8. Ha completato con successo il periodo di induzione dello studio per proseguire con il periodo di somministrazione.

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza, in allattamento o che potrebbero rimanere incinte durante lo studio.
2. Ha una diagnosi di disturbo da uso di sostanze da moderato a grave, secondo i criteri del DSM-5, per qualsiasi sostanza diversa dagli oppioidi o dal tabacco.
3. Richiede un trattamento con oppioidi per qualsiasi condizione medica in corso.
4. Ha subito una lesione cerebrale traumatica (TBI) entro 30 giorni prima dello screening, che, a parere dell'investigatore, comprometterebbe la sicurezza del soggetto o l'integrità dello studio.
5. Storia significativa o condizione medica attuale associata ad aumento della pressione del liquido intracranico o cerebrospinale come neoplasia intracranica, idrocefalo, ipertensione intracranica idiopatica o una condizione correlata che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del soggetto o l'integrità del studio.
6. Storia significativa o condizione medica attuale associata ad aumento della pressione intracoledocale come la coledocolitiasi o una condizione correlata che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del soggetto o l'integrità dello studio.
7. Storia significativa o condizione medica attuale che comprometta la funzione respiratoria come BPCO, asma persistente da moderato a grave, cuore polmonare o una condizione correlata che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del soggetto o l'integrità dello studio.
8. Uso di farmaci antiretrovirali entro 28 giorni prima dell'induzione.
9. 9. Uso di farmaci anticolinergici entro 7 giorni prima dell'induzione.
10. Uso di diuretici entro 7 giorni prima dell'induzione.
11. Ideazione suicidaria entro 30 giorni prima dello Screening come valutato rispondendo "sì" alle domande 4 o 5 sulla parte dell'ideazione suicidaria del C-SSRS. Anche un tentativo di suicidio, un tentativo interrotto, un tentativo fallito o atti/comportamenti preparatori entro 6 mesi prima dello screening comporteranno l'esclusione.
12. Storia di allergia o ipersensibilità a buprenorfina, naloxone, qualsiasi componente del sistema di somministrazione del farmaco, altri oppioidi o storia di qualsiasi ipersensibilità o intolleranza al farmaco che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del soggetto o l'integrità del studio.
13. Storia significativa o condizione medica attuale o disfunzione d'organo che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del soggetto o l'integrità dello studio, inclusi ma non limitati a malattie cardiovascolari, neurologiche, polmonari, gastrointestinali, epatiche, renali, endocrine, psichiatriche e malattie infettive.
14. Diagnosi o trattamento di cancro negli ultimi 5 anni.
15. Anamnesi o evidenza allo Screening di anomalie clinicamente significative dell'ECG a 12 derivazioni o aritmie cardiache (inclusi, ma non limitati a, blocco atrioventricolare (AV) significativo di 1° grado, blocco AV di 2° o 3° grado, blocco di branca sinistro completo (BBS), QRS durata > 120 ms, precedente evidenza di IM) che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del soggetto o l'integrità dello studio; o un QTc > 450 ms per i maschi e > 470 ms per le femmine utilizzando la formula di Fredericia. Gli ECG possono essere ripetuti a seconda dei casi per confermare i valori ed escludere risultati estranei, a discrezione dello sperimentatore.
16. Storia di malattia cardiaca clinicamente instabile, inclusa ipertensione incontrollata, fibrillazione atriale instabile, bradicardia sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia instabile, infarto miocardico, ischemia miocardica attiva o ipertrofia ventricolare sinistra.
17. Storia di sindrome del QT lungo congenita o acquisita (LQTS), torsione di punta (TdP) o di un parente stretto con questa condizione.
18. Uso di farmaci antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, procainamide, disopiramide), farmaci antiaritmici di classe IC (ad es. flecainide, propafenone), farmaci antiaritmici di classe III (ad es. sotalolo, amiodarone, dofetilide, ibutilide, dronedarone) o altri farmaci che prolungano l'intervallo QT entro 28 giorni prima dell'induzione.
19. Storia significativa di ipokaliemia cronica, ipomagnesemia, ipocalcemia o qualsiasi anomalia elettrolitica che possa prolungare l'intervallo QTc.
20. Qualsiasi risultato clinicamente significativo all'esame fisico, ai laboratori clinici o all'ECG che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del soggetto o l'integrità dello studio.
21. Storia di episodi ipotensivi o evidenza allo screening di ipotensione ortostatica. Questo è definito come un calo della pressione arteriosa sistolica di almeno 20 mm Hg o un calo della pressione arteriosa diastolica di almeno 10 mm Hg, dopo un periodo di riposo supino di 5 minuti e un successivo periodo di quiete in piedi di 2-5 minuti .
22. Storia degli episodi sincopali.
23. Uso di agenti farmacologici noti per indurre o inibire il citocromo P450 3A4 entro 30 giorni prima dell'induzione in una misura che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del soggetto o l'integrità dello studio.
24. Uso di inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) entro 14 giorni prima dell'induzione.
25. Uso di farmaci serotoninergici entro 30 giorni prima dell'induzione. Questi includono, ma non sono limitati a, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI), antidepressivi triciclici (TCA), antagonisti del recettore 5-HT3 e altri farmaci che influenzano il sistema del neurotrasmettitore della serotonina (ad es. mirtazapina, trazadone, tramadolo). I triptani (ad es. sumatriptan, zolmitriptan, ecc.) sono consentiti a discrezione dello sperimentatore.
26. Uso di prodotti a base di buprenorfina entro 14 giorni prima dell'induzione.
27. Uso dei seguenti depressori del SNC entro 14 giorni prima dell'induzione: metadone, alcol, benzodiazepine, barbiturici, tranquillanti e sedativi non benzodiazepinici (ad esempio eszopiclone, zaleplon, zolpidem, doxepin, ramelteon, suvorexant). I miorilassanti saranno consentiti a discrezione dell'investigatore.
28. Donazione o perdita significativa di sangue intero (480 ml o più) entro 30 giorni o di plasma entro 14 giorni prima del ricovero ospedaliero.
29. Risultati positivi al test per HIV, epatite B attiva (+ HBsAg e +anti-HBc IgM) o epatite C attiva (l'epatite C asintomatica non è esclusa).
30. Un livello di ALT o AST superiore a tre volte il limite superiore del valore normale.
31. Valori di laboratorio di sicurezza, inclusa la funzionalità epatica, che secondo l'opinione dello sperimentatore comprometterebbero la sicurezza del soggetto o porrebbero un rischio eccessivo di eventi epatici.
32. Qualsiasi intervento chirurgico entro 6 mesi prima dello screening che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del soggetto o l'integrità dello studio.
33. Ricezione di qualsiasi farmaco nell'ambito di uno studio di ricerca entro 30 giorni prima dello screening.
34. Test positivo per il metadone allo Screening.
35. Test positivi per alcol, buprenorfina, metadone, idrocodone, cocaina, anfetamine (incluse metanfetamine e MDMA), benzodiazepine o barbiturici prima dell'inizio dell'induzione il giorno -7.
36. Test positivi per alcol, metadone, idrocodone, cocaina, anfetamine (incluse metanfetamina e MDMA), benzodiazepine o barbiturici prima dell'inizio del parto il giorno -2. L'unica eccezione sarà per le benzodiazepine somministrate sotto la direzione dello Sperimentatore al fine di trattare i sintomi di astinenza.
37. Dipendenti dello Sperimentatore o del centro di ricerca o loro parenti stretti.
38. Incapacità di comprendere i requisiti dello studio e le relative informazioni e non essere in grado o non voler rispettare il protocollo di studio.