Prova di Imatinib per adulti ospedalizzati con COVID-19

La malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) è una pandemia globale in corso causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) e attualmente senza alcun trattamento antivirale approvato o comprovato.

Imatinib è un inibitore della tirosina chinasi che è stato approvato per il trattamento di molte neoplasie ematologiche e solide. Imatinib è una base debole che rispetto al compartimento extracellulare si arricchisce di oltre 1000 volte nel lisosoma entro diverse ore a causa della sua proprietà lisosomotropica. Imatinib come base debole si accumula nei lisosomi risultando in alcune attività antivirali mediante alcalinizzazione lisosomiale necessaria per la fusione virus/cellula.

Imatinib dimostra attività in vitro contro i virus SARS-CoV. Imatinib inibisce SARS-CoV e MERS-CoV con EC50 micromolari (intervallo, da 9,8 a 17,6 μM) con bassa tossicità. Gli studi sul meccanismo d'azione hanno suggerito che la tirosina chinasi ABL-1 regola il germogliamento o il rilascio di poxvirus e virus Ebola, dimostrando che le vie di segnalazione della chinasi c-ABL-1 svolgono un ruolo importante nell'uscita di questi virus. È stato anche riferito che la segnalazione della chinasi può anche essere importante per la replicazione di due membri della famiglia Coronaviridae, SARS-CoV e MERS-CoV. Studi in vivo eseguiti nel modello murino di infezione da virus vaccinico hanno mostrato che imatinib era efficace nel bloccare la diffusione del virus.

Imatinib ha attività antinfiammatoria inclusa la sua efficacia in un modello murino "a due colpi" di danno polmonare acuto (ALI) causato da lipopolisaccaride combinato (LPS) e danno polmonare indotto dal ventilatore (VILI). Imatinib ha ridotto significativamente i livelli di proteina del lavaggio broncoalveolare, cellule totali, neutrofili e TNFα nei topi esposti a LPS più VILI, indicando che attenua l'ALI in questo modello clinicamente rilevante. In un altro esperimento, imatinib ha attenuato l'ALI quando somministrato 4 ore dopo LPS, suggerendo una potenziale efficacia quando somministrato dopo l'inizio della lesione. Nel complesso, questi risultati suggeriscono fortemente il potenziale terapeutico di imatinib contro la perdita vascolare infiammatoria e un potenziale ruolo della terapia di combinazione di imatinib per i pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) sulla ventilazione meccanica.

I ricercatori ipotizzano che l'aggiunta di imatinib alla migliore cura convenzionale (BCC) migliori l'esito dei pazienti adulti ospedalizzati con COVID-19. Questa ipotesi si basa su 1) l'intrappolamento intralisosomiale di imatinib aumenterà il pH endosomiale e ridurrà efficacemente SARS-CoV-2/fusione cellulare, 2) l'attività inibitoria della chinasi di imatinib interferirà con il germogliamento/rilascio o la replicazione di SARS-CoV-2 e 3) a causa del ruolo critico della ventilazione meccanica nella cura dei pazienti con ARDS, imatinib avrà un impatto clinico significativo per i pazienti con grave infezione da COVID-19 nell'unità di terapia intensiva (ICU).