Per valutare l'efficacia, la sicurezza e le caratteristiche PK di FCN-159 in pazienti pediatrici con LCH refrattaria/ricorrente

Criterio di inclusione:

1. Età 2-16 (inclusi)
2. Pazienti con istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH) confermata istologicamente diagnosticata dal laboratorio centrale.
3. In grado di fornire sufficienti campioni di tessuto tumorale o campioni di sangue periferico per il laboratorio centrale per condurre test sui biomarcatori come segue: inclusi ma non limitati a ERBB3, BRAF, ARAF, HRAS, KRAS, NRAS, MEK (MAP2K1 e MAP2K2) e altri MEK a monte geni.
4. Pazienti che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento sistemico di prima linea, definito come trattamento comprendente vinblastina (VBL) e glucocorticoidi per almeno 2 settimane. VBL può essere sostituito con vincristina (VCR) o vindesina (VDS). In alternativa, i pazienti possono non essere in grado di tollerare la chemioterapia a causa della grave tossicità della chemioterapia. L'incapacità di tollerare la chemioterapia è definita come una delle seguenti: grave compromissione epatica (aumento degli enzimi epatici ≥ 5 × limite superiore della norma (ULN) e aumento della bilirubina ≥ 1,5 × ULN), grave neurotossicità correlata agli alcaloidi della vinca, ipertensione endocranica correlata alla chemioterapia o depressione del midollo osseo di grado 4 con grave infezione (sepsi, polmonite grave, ecc.) dopo la chemioterapia.

5. La LCH refrattaria/recidivante è definita come la presenza di uno dei seguenti:

   1. Fallimento del trattamento precedente, cioè nessuna regressione negli organi a rischio dopo almeno 2 settimane di trattamento sistemico, o valutazione complessiva della progressione dell'AD o del mix di AD;
   2. La risposta iniziale della malattia al trattamento sistemico di prima o seconda linea è NAD o AD-migliore o AD-stabile, seguita da recidiva dell'attività della malattia dopo terapia di mantenimento per più di 3 mesi. Il trattamento di seconda linea comprende citarabina e/o cladribina.
   3. Gene mutato persistente positivo al test del DNA libero nel plasma durante il trattamento precedente (confermato da 2 test consecutivi) o nuovo test positivo dopo l'interruzione del trattamento;
   4. Mancanza di regressione nel sistema nervoso centrale interessato (compresa la ghiandola pituitaria) dopo il trattamento;
   5. Presenza di coinvolgimento del midollo osseo e/o linfoistiocitosi emofagocitica (HLH);
6. Presenza di lesioni valutabili in base ai criteri di risposta PET (PRC).
7. Pazienti che devono essersi ripresi da tutti gli effetti tossici acuti della precedente terapia antitumorale e tutte le tossicità rilevanti devono essere di grado ≤ 1 (ad eccezione di alopecia e ototossicità).
8. Sopravvivenza attesa almeno ≥ 3 mesi;
9. I punteggi del performance status di Lansky (≤ 15 anni) e Karnofsky (≥ 16 anni) devono essere ≥ 50%, come mostrato nell'Appendice 4.
10. I pazienti o i loro tutori legali devono essere in grado di comprendere e firmare volentieri un modulo di consenso informato scritto.
11. Per le donne in età fertile, un test di gravidanza con gonadotropina corionica umana (HCG) sierica deve risultare negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
12. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile: le pazienti devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio, utilizzando metodi contraccettivi a doppia barriera come preservativi, contraccettivi orali o iniettabili, dispositivi contraccettivi, ecc. I pazienti di sesso maschile devono accettare di astenersi dal donare sperma per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
13. Adeguata funzionalità del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 × 109/L, emoglobina ≥ 90 g/L e piastrine ≥ 75 × 109/L senza l'uso di trasfusioni di sangue, emoderivati ​​o fattori stimolanti le colonie di granulociti. I pazienti con ematocitopenia al di sotto di queste soglie a causa della malattia di base possono essere presi in considerazione per l'inclusione in base al giudizio globale dello sperimentatore.
14. Adeguata funzionalità epatica e renale: bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5 × ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert o coinvolgimento epatico; aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (AKP) ≤ 2,5 × ULN o ≤ 10 × ULN per i pazienti con coinvolgimento epatico; albumina ≥ 3 g/dL; e clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare isotopica (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 o creatinina sierica in base all'età; l'insufficienza epatica e renale causata dalla malattia primaria può essere presa in considerazione per l'inclusione in base al giudizio globale dello sperimentatore.
15. Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 ULN.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti precedenti:

   1. Chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, terapia biologica o terapia antitumorale a base di erbe per LCH entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o <5 emivite (a seconda di quale sia più breve).
   2. Forti inibitori o induttori di CYP3A4, CYP2C8 e CYP2C9 entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio, ad eccezione dell'applicazione topica cutanea.
   3. Fattori di crescita che promuovono la conta o la funzione delle piastrine o dei globuli bianchi entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
   4. Radioterapia o trattamento chirurgico maggiore (tra cui craniotomia, toracotomia, laparotomia, chirurgia ossea o articolare aperta, ecc.) entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
   5. Partecipazione ad altri studi clinici interventistici entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
   6. Inibitori MEK1/2 (possono essere inclusi coloro che hanno ricevuto questo trattamento per un breve periodo di ≤ 2 settimane).
   7. Anticoagulanti entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio per i pazienti con tumori cerebrali (masse intracraniche).
   8. Il trattamento con prednisone <0,5 mg/kg/die (o dose equivalente di altri corticosteroidi) è consentito entro un mese prima dell'arruolamento, ma deve essere interrotto 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio. I pazienti con lesioni cerebrali in terapia con corticosteroidi per l'edema cerebrale devono mantenere una dose stabile per 14 giorni prima dell'arruolamento. La terapia ormonale sostitutiva è consentita per i pazienti con ipopituitarismo a causa del coinvolgimento della malattia primaria dell'ipofisi.
2. Pazienti con una storia di altri tumori maligni o altri tumori maligni concomitanti (esclusi carcinoma basocellulare cutaneo non melanoma curato, carcinoma duttale in situ della mammella o carcinoma cervicale in situ).
3. Ipertensione non controllata (con trattamento farmacologico): pressione arteriosa (PA) maggiore o uguale al 95° percentile per età, altezza e sesso, come descritto nell'Appendice 6.
4. Pazienti con disfagia, malattia gastrointestinale attiva, sindrome da malassorbimento o altre condizioni che possono influenzare l'assorbimento del farmaco in studio.
5. Storia precedente o attuale di ostruzione della vena retinica (RVO), distacco dell'epitelio del pigmento retinico (RPED), glaucoma e altri risultati dell'esame oftalmologico anomali clinicamente significativi.
6. Polmonite interstiziale, inclusa polmonite da radiazioni clinicamente significativa. Verrà esclusa la polmonite interstiziale causata dal coinvolgimento polmonare della malattia primaria.

7. I pazienti saranno esclusi se la loro funzione cardiaca o comorbilità soddisfano uno dei seguenti criteri:

   1. Durante il periodo di screening, presso il centro studi verranno effettuate tre misurazioni dell'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni con un valore medio calcolato utilizzando la formula QTcF fornita dallo strumento; i pazienti con un valore medio di QTcF > 470 millisecondi o con fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QTcF, come ipokaliemia non corretta, sindrome congenita del QT lungo o che ricevono farmaci noti per prolungare l'intervallo QTcF (principalmente farmaci antiaritmici di classe Ia, Ic e III) saranno esclusi dallo studio. I farmaci potenzialmente in grado di prolungare l'intervallo QTcF sono elencati nell'Appendice 7.
   2. Insufficienza cardiaca congestizia di Classe 2 della New York Heart Association (NYHA) come mostrato nell'Appendice 5.
   3. Aritmie clinicamente significative, incluso ma non limitato a blocco completo di branca sinistra e blocco atrioventricolare di secondo grado.
   4. Presenza nota di malattia coronarica clinicamente significativa, cardiomiopatia o malattia valvolare grave.
   5. L'esame ecocardiografico indica una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%.
8. Pazienti con infezioni batteriche, fungine o virali attive, inclusa l'epatite B attiva (definita come antigene di superficie dell'epatite B positivo e DNA del virus dell'epatite B > 1000 UI/ml o che soddisfano i criteri diagnostici per l'infezione da epatite B attiva presso il centro studi) o epatite C (RNA del virus dell'epatite C positivo) o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV positivo).
9. Pazienti con allergie note al farmaco in studio, ad altri inibitori MEK1/2 o ai loro eccipienti.
10. Pazienti con test genetici noti sul tessuto tumorale che indicano la presenza di delezioni dell'esone 3 di MAP2K1 (del) o mutazioni del tipo di delezione-inserzione (delins/indels).
11. Lo sperimentatore prende in considerazione casi clinicamente significativi che impediranno la partecipazione allo studio o impediranno il rispetto dei requisiti di sicurezza.