Impatto dello screening della preeclampsia del primo trimestre sulla morbilità perinatale e materna (RANSPRE) (RANSPRE)

La preeclampsia (EP) complica il 2% delle gravidanze ed è una delle principali cause di gravi complicanze materne e perinatali. Non esiste un trattamento curativo e l'unica prevenzione primaria benefica riconosciuta è l'aspirina a basso dosaggio. Meta-analisi di studi randomizzati mostrano che la somministrazione di aspirina, iniziata prima delle 16 settimane di gestazione (WG) e al dosaggio di 100-160 mg/die in donne in gravidanza ad alto rischio di EP, è associata a un aumento del 50-60 Riduzione % dei tassi di EP, prematurità e mortalità perinatale. Il gruppo di pazienti che beneficia maggiormente dell'aspirina è quello delle donne in gravidanza con una storia di EP. Questo è il motivo per cui tutte le linee guida raccomandano la somministrazione preventiva precoce di aspirina nelle donne in gravidanza con EP in una precedente gravidanza. Tuttavia, i pazienti con una storia di EP rappresentano una piccola frazione delle donne in gravidanza e l'EP si verifica principalmente nelle donne che non hanno una storia di EP, in particolare nelle nullipare. Recentemente, diverse società nazionali hanno deciso di ampliare le indicazioni per la prevenzione dell'aspirina sulla base del numero di fattori di rischio materno noti. Queste raccomandazioni portano a un ampio uso di aspirina a basso dosaggio fino al 30% delle donne in gravidanza. Al fine di indirizzare meglio i pazienti a rischio di EP tra tutte le donne in gravidanza, sono stati sviluppati test di screening che integrano caratteristiche cliniche, parametri Doppler uterino (UD) e biomarcatori in un unico punteggio. Lo studio di Poon et al. spianato la strada alla diagnosi precoce di EP. Un algoritmo basato sulle caratteristiche materne, sui parametri UD e sui livelli sierici di PlGF e PAPP-A tra 11 e 14 WG ha prodotto tassi di rilevamento del 93% e del 36% per la previsione di EP precoce e tardiva, rispettivamente, al 5% di falsi -tasso positivo (FPR), che era superiore ai tassi di rilevamento del tradizionale approccio basato su checklist, che si basa solo su fattori materni. Questo algoritmo sviluppato dalla Fetal Medicine Foundation (FMF) da allora si è evoluto ed è ora integrato nel test combinato per lo screening PE noto come FMF triple test (una combinazione di caratteristiche materne con pressione arteriosa media (MAP), indice di pulsatilità dell'arteria uterina ( UtA-PI) e PlGF sierica). In uno studio successivo che utilizzava un limite di rischio di 1 su 100 per la probabilità prevista di EP pretermine, è stato riportato un tasso di positività allo screening del 10%, con tassi di rilevamento di EP ad esordio precoce, pretermine e a termine dell'88%, 69 % e 40%, rispettivamente.

Recentemente, lo studio ASPRE ha valutato l'impatto dell'aspirina in pazienti identificati ad alto rischio di EP sulla base di questo test FMF. Lo screening è stato offerto a 26.941 donne e ha identificato 2.641 pazienti ad alto rischio di cui 1.776 sono stati randomizzati ad aspirina o placebo. Questo studio ha mostrato una riduzione dell'incidenza di EP <37 WG, verificandosi in 13/798 nel gruppo aspirina rispetto a 35/822 nel gruppo placebo (p=0,004), ma senza alcun effetto significativo sul tasso complessivo di EP e, soprattutto, sulla morbilità perinatale. Lo screening doveva essere applicato a quasi 27.000 donne per un beneficio di 22 casi evitati di EP pretermine, senza alcun effetto dimostrato sulla salute delle donne e dei bambini. Lo studio ASPRE è importante ma non dimostra il vantaggio dell'implementazione routinaria dello screening PE nella popolazione generale. Infatti, attualmente non esiste uno studio randomizzato che confronti un gruppo di donne a cui sarebbe applicata la procedura di screening con un gruppo di donne senza screening, l'unico disegno in grado di fornire una forte evidenza di un beneficio. Inoltre, l'attuazione di un programma nazionale di screening nelle donne in gravidanza può indurre eventi avversi, in particolare iatrogenicità (più ricoveri, più esami ecografici, più consultazioni) e ansia. Tale programma di screening è anche associato a un aumento dei costi sanitari diretti e indiretti.

Per prendere in considerazione l'implementazione dello screening per l'EP nella popolazione generale, è quindi essenziale dimostrarne i benefici su esiti sanitari solidi e non solo sulla diagnosi di EP, nonché valutarne le potenziali conseguenze negative e i costi. Questa valutazione è tanto più cruciale in quanto attualmente viene offerta a un numero crescente di donne.

Lo studio RANSPRE sarà quindi il primo studio a testare l'impatto sugli esiti sulla salute perinatale e materna dello screening nel primo trimestre per la preeclampsia associata al trattamento con aspirina delle donne in gravidanza sottoposte a screening a rischio. Sarà inoltre effettuata una valutazione medica ed economica che consentirà un'analisi di costo-efficacia. I risultati di questo studio costituiranno informazioni essenziali rilevanti per il sistema sanitario che guideranno la definizione delle politiche per la prevenzione dell'EP nella popolazione generale delle donne in gravidanza.

L'obiettivo primario dello studio è valutare l'impatto dello screening PE nel primo trimestre (FTPS) sull'incidenza di grave morbilità perinatale. L'outcome primario sarà una grave morbilità perinatale definita da un criterio composito che includa almeno uno dei seguenti: mortalità perinatale (nascita morta a o dopo 20 WG o morte neonatale entro 7 giorni di vita) o prematurità <34 WG o peso alla nascita <3° percentile per l'età gestazionale.

Obiettivi secondari sono: (i) valutare l'impatto dello screening PE del primo trimestre su: incidenza di preeclampsia, incidenza di componenti di morbilità materna moderata e grave, incidenza di componenti di morbilità perinatale moderata e grave; (ii) valutare l'impatto dello screening PE del primo trimestre su potenziali eventi avversi: iatrogenicità, ipermedicalizzazione, soddisfazione delle donne e stato di ansia; (iii) valutare l'impatto economico dello screening PE del primo trimestre sui costi.

I pazienti saranno reclutati in 20 centri di maternità presso ospedali universitari in Francia. Il periodo di inclusione durante la gravidanza è compreso tra 11 WG e 14 WG. Le donne idonee saranno identificate all'inizio della gravidanza alla loro prima visita prenatale nell'ospedale di maternità, prima o al momento dell'ecografia del primo trimestre. L'algoritmo FMF utilizzato nello studio per lo screening PE si basa su una combinazione di parametri clinici materni (anamnesi, caratteristiche materne, caratteristiche della gravidanza, pressione arteriosa media), parametri ecografici (Doppler uterino con misurazione dell'indice medio di pulsatilità) e parametri biochimici ( concentrazione di PlGF). Le donne che accetteranno di partecipare allo studio RANSPRE saranno randomizzate al gruppo sperimentale con screening del primo trimestre per EP o al gruppo di controllo con cure abituali senza screening per EP.

A tutte le pazienti verrà chiesto di compilare questionari autosomministrati a 20 (+/2) WG (somministrati durante la visita prenatale di routine o inviati per posta) e al giorno 2 postpartum (durante il soggiorno postpartum) valutare la loro soddisfazione e ansia. Un taccuino verrà consegnato ai pazienti sottoposti a screening a rischio e con prescrizione di aspirina per monitorare l'osservanza dell'aspirina e per registrare i potenziali effetti collaterali correlati all'aspirina.

Come analisi principale verrà eseguita un'analisi per intenzione di trattare.