BElumosudil per la prevenzione/terapia della bronchiolite obliterante (BEBOP)

Criteri di inclusione Coorte A:

• Diagnosi di BOS dopo HCT utilizzando test di funzionalità polmonare, secondo i criteri diagnostici NIH17 OPPURE i criteri BOS atipico33 3.1.2.1 Criteri diagnostici NIH per BOS. Devono essere soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

  • FEV1/VC < 0,7 o <5 percentile del previsto (FEV1 = volume espiratorio forzato in 1 secondo; VC = capacità vitale (FVC, capacità vitale forzata o SVC, capacità vitale lenta, qualunque sia il maggiore)
  • FEV1 <75% del predetto con declino assoluto ≥ 10% in meno di 2 anni. Il FEV1 non dovrebbe correggere a >75% del predetto con salbutamolo e il declino assoluto per i valori corretti dovrebbe rimanere comunque ≥ 10% nell'arco di 2 anni.
  • Assenza di infezione attiva nelle vie respiratorie, documentata con indagini dirette dai sintomi clinici, come radiografie del torace o scansioni tomografiche computerizzate o colture microbiologiche (aspirazione sinusale, screening virale delle alte vie respiratorie, coltura dell'espettorato, lavaggio broncoalveolare).

  • Una delle due funzionalità di supporto di BOS:

    • i - Evidenza di intrappolamento aereo mediante TC espiratoria o ispessimento delle piccole vie aeree o bronchiectasie mediante TC del torace ad alta risoluzione OPPURE
    • ii - Evidenza di intrappolamento aereo da PFT: RV (volume residuo) > 120% del previsto o RV/TLC elevati al di fuori dell'intervallo di confidenza del 90% (RV/capacità polmonare totale).

• Criteri atipici per BOS:

  • FEV1 <80% del predetto con declino assoluto ≥ 10% negli ultimi 2 anni o dal trapianto. Il comparatore remoto può essere una valutazione delle PFT effettuata entro 2 anni dalla valutazione delle PFT in fase di valutazione per determinare l'idoneità o la valutazione delle PFT effettuata prima del trapianto.
  • VC <80% del previsto.
  • FEV1/VC > 0,7.
  • Assenza di infezione attiva nelle vie respiratorie, documentata con indagini dirette da sintomi clinici, come radiografie del torace o tomografie computerizzate o colture microbiologiche (aspirazione sinusale, screening virale delle vie respiratorie superiori, coltura dell'espettorato, lavaggio broncoalveolare) o polmone attivo non infettivo (come la malattia polmonare interstiziale) che spiegano i cambiamenti spirometrici o i risultati della TC del torace.

Criteri di inclusione per la coorte B:

-Diagnosi di BOS-0p

• Diminuzione del FEV1 del 10% - 19% del previsto rispetto ai test pretrapianto OPPURE
• Diminuzione del FEF previsto25-75% (flusso espiratorio forzato tra il 25% e il 75% della capacità vitale) > 25%

Criteri di inclusione per le coorti A e B:

• Età ≥18 anni. Belumosudil è attualmente in fase di sperimentazione nelle popolazioni pediatriche e la sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state ancora stabilite. Una volta stabilita la sicurezza nei pazienti pediatrici, verrà preso in considerazione un emendamento al protocollo per includere i pazienti pediatrici.
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥ 60%).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • GB ≥ 3.000/μL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL
  • Piastrine ≥ 50.000/mcL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × ULN istituzionale
• Nessuna evidenza di recidiva di malignità al momento dell'arruolamento. Non è richiesta una nuova messa in scena formale per l'ingresso di prova.
• Tutte le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo < 7 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• La capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso scritto.

Criteri di esclusione per le coorti A e B:

• - Partecipanti che hanno ricevuto una terapia precedente specifica per BOS. È consentita la terapia per cGVHD in assenza di BOS.
• Precedente esposizione a belumosudil.
• - Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti immunosoppressivi sperimentali per cGVHD.
• Presenza di un'infezione attiva non controllata. Un'infezione attiva non controllata è definita come instabilità emodinamica attribuibile a sepsi o nuovi sintomi, peggioramento dei segni fisici o risultati radiografici attribuibili all'infezione. La febbre persistente senza segni o sintomi non sarà interpretata come un'infezione attiva incontrollata.
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota. Non sono state stabilite interazioni tra belumosudil e agenti antiretrovirali.
• Virus attivo dell'epatite B (HBV) o infezione da virus dell'epatite C che richiede trattamento o a rischio di riattivazione dell'HBV. A rischio di riattivazione dell'HBV è definito come antigene di superficie dell'epatite B positivo o anticorpo anti-epatite B core positivo. I soggetti con precedenti risultati sierologici positivi devono avere risultati negativi per la reazione a catena della polimerasi. I soggetti il ​​cui stato immunitario è sconosciuto o incerto devono avere risultati che confermino lo stato immunitario prima dell'arruolamento.