BElumosudil zur Vorbeugung/Therapie von Bronchiolitis obliterans (BEBOP)

Einschlusskriterien Kohorte A:

• Diagnose von BOS nach HCT mithilfe von Lungenfunktionstests gemäß den NIH-Diagnosekriterien17 ODER den Kriterien für atypisches BOS33 3.1.2.1 NIH-Diagnosekriterien für BOS. Alle folgenden Punkte müssen erfüllt sein:

  • FEV1/VC < 0,7 oder < 5. Perzentil der Vorhersage (FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde; VC = Vitalkapazität (entweder FVC, forcierte Vitalkapazität oder SVC, langsame Vitalkapazität, je nachdem, welcher Wert größer ist)
  • FEV1 <75 % des Vorhersagewerts mit ≥ 10 % absolutem Rückgang über weniger als 2 Jahre. FEV1 sollte sich nicht auf >75 % des mit Albuterol vorhergesagten Werts korrigieren, und der absolute Rückgang der korrigierten Werte sollte über 2 Jahre immer noch ≥ 10 % bleiben.
  • Fehlen einer aktiven Infektion in den Atemwegen, dokumentiert durch Untersuchungen anhand klinischer Symptome, wie z. B. Röntgenaufnahmen des Brustkorbs oder Computertomographie-Scans oder mikrobiologische Kulturen (Nebenhöhlenaspiration, Virenscreening der oberen Atemwege, Sputumkultur, bronchoalveoläre Lavage).

  • Eine der beiden unterstützenden Funktionen von BOS:

    • i - Nachweis von Lufteinschlüssen durch exspiratorische CT oder Verdickung kleiner Atemwege oder Bronchiektasen durch hochauflösende Thorax-CT ODER
    • ii – Hinweise auf Lufteinschlüsse durch PFTs: RV (Residualvolumen) > 120 % des vorhergesagten oder RV/TLC außerhalb des 90 %-Konfidenzintervalls (RV/Gesamtlungenkapazität) erhöht.

• Atypische Kriterien für BOS:

  • FEV1 <80 % des Vorhersagewerts mit ≥ 10 % absolutem Rückgang in den letzten 2 Jahren oder seit der Transplantation. Der Fernvergleich kann eine Evaluierung von PFTs sein, die innerhalb von 2 Jahren nach der Evaluierung der PFTs zur Feststellung der Eignung durchgeführt wurde, oder die PFT-Bewertung, die vor der Transplantation durchgeführt wurde.
  • VC < 80 % des vorhergesagten Wertes.
  • FEV1/VC > 0,7.
  • Fehlen einer aktiven Infektion in den Atemwegen, dokumentiert durch Untersuchungen anhand klinischer Symptome, wie z. B. Röntgenaufnahmen des Brustkorbs oder Computertomographiescans oder mikrobiologische Kulturen (Nebenhöhlenaspiration, Virusscreening der oberen Atemwege, Sputumkultur, bronchoalveoläre Lavage) oder aktive, nicht infektiöse Lunge Krankheit (z. B. interstitielle Lungenerkrankung), die spirometrische Veränderungen oder Thorax-CT-Befunde erklären.

Einschlusskriterien für Kohorte B:

-Diagnose von BOS-0p

• Rückgang des FEV1 um 10–19 % des vorhergesagten Werts im Vergleich zu Tests vor der Transplantation ODER
• Rückgang des vorhergesagten FEF25–75 % (Forcierter exspiratorischer Fluss zwischen 25 % und 75 % der Vitalkapazität) > 25 %

Einschlusskriterien für Kohorten A und B:

• Alter ≥18 Jahre. Belumosudil wird derzeit in pädiatrischen Populationen getestet und die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten ist noch nicht erwiesen. Eine Protokolländerung zur Einbeziehung pädiatrischer Patienten wird in Betracht gezogen, sobald die Sicherheit bei pädiatrischen Patienten festgestellt ist.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥ 60 %).

• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • WBC ≥ 3.000/μL
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μL
  • Thrombozyten ≥ 50.000/mcL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × institutionelle ULN
• Zum Zeitpunkt der Einschreibung gab es keine Hinweise auf ein erneutes Malignom. Für die Zulassung zum Probetraining ist keine formelle Neuinszenierung erforderlich.
• Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter muss < 7 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen.
• Die Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien für Kohorten A und B:

• Teilnehmer, die zuvor eine spezifische Therapie gegen BOS erhalten haben. Eine Therapie der cGVHD ohne BOS ist zulässig.
• Vorherige Exposition gegenüber Belumosudil.
• Teilnehmer, die andere immunsuppressive Prüfpräparate gegen cGVHD erhalten.
• Vorliegen einer aktiven unkontrollierten Infektion. Eine aktive unkontrollierte Infektion ist definiert als hämodynamische Instabilität, die auf eine Sepsis oder neue Symptome, sich verschlechternde körperliche Symptome oder radiologische Befunde zurückzuführen auf eine Infektion zurückzuführen ist. Anhaltendes Fieber ohne Anzeichen oder Symptome wird nicht als aktive unkontrollierte Infektion interpretiert.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus. Wechselwirkungen zwischen Belumosudil und antiretroviralen Wirkstoffen wurden nicht nachgewiesen.
• Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virusinfektion, die eine Behandlung erfordert oder bei der das Risiko einer HBV-Reaktivierung besteht. Ein Risiko für eine HBV-Reaktivierung ist definiert als positiv für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder positiv für den Anti-Hepatitis-B-Kernantikörper. Probanden mit früheren positiven serologischen Ergebnissen müssen negative Ergebnisse der Polymerase-Kettenreaktion aufweisen. Probanden, deren Immunstatus unbekannt oder ungewiss ist, müssen vor der Einschreibung über Ergebnisse verfügen, die den Immunstatus bestätigen.