Zanubrutinib nel trattamento della wAIHA recidivante/refrattaria

L'anemia emolitica autoimmune (AIHA) è una malattia rara ed eterogenea caratterizzata dalla distruzione dei globuli rossi attraverso anticorpi caldi o freddi. I glucocorticoidi (combinati con rituximab) sono il trattamento di prima linea.

Tuttavia, il tasso di recidiva è molto alto e alcuni pazienti potrebbero non rispondere agli steroidi. Le terapie di seconda linea includono ciclosporina A (CsA), ciclofosfamide, rituximab, azatioprina e persino splenectomia.

La tirosina chinasi di Bruton (BTK) svolge un ruolo cruciale nella via di segnalazione del recettore delle cellule B (BCR) ed è stata trovata come una delle principali fonti di trasduzione del segnale patogeno per varie neoplasie linfoproliferative. L'attività di BTK è correlata all'insorgenza e alla progressione di vari linfomi a cellule B. Attualmente, gli inibitori BTK sono ampiamente utilizzati nel trattamento dei linfomi a cellule B, tra cui la leucemia linfocitica cronica (LLC), il linfoma a cellule del mantello (MCL), la macroglobulinemia di Waldenstrom (WM) e altri linfomi a cellule B, mostrando un'efficacia significativa. BTK influenza la produzione di molecole messaggere e regola la via di segnalazione BCR, causando la trasformazione delle cellule B in cellule B autoreattive, che possono scatenare malattie autoimmuni. La ricerca attuale ha dimostrato che l'attività BTK aumenta in diverse malattie autoimmuni, tra cui il lupus eritematoso sistemico (LES) e l'artrite reumatoide (RA). Pertanto, gli inibitori BTK (BTKi) sono importanti per il trattamento delle malattie autoimmuni.

Ibrutinib, un tipo di BTKi, ha dimostrato di trattare l'anemia emolitica autoimmune secondaria (AIHA) nella LLC e di controllare la progressione della LLC, ed è un farmaco efficace per il trattamento dell'AIHA associata al linfoma. Un tipo di BTKi selettivo di seconda generazione, acalabrutinib, può anche ridurre l'incidenza di AIHA nei pazienti con LLC recidivante o refrattaria. Attualmente sono in corso studi clinici di fase II che esplorano il trattamento dell'AIHA utilizzando Ibrutinib, acalabrutinib e rilzabrutinib, un altro BTKi.

Zanubrutinib (BGB-3111, Brukinsa®, BeiGene) è un BTKi irreversibile di seconda generazione sviluppato dalla società cinese BeiGene. Rispetto a Ibrutinib, zanubrutinib ha mostrato un'attività efficace più forte e una maggiore selettività nei confronti di BTK e effetti più deboli su altri bersagli come le famiglie TEC, EGFR e Src, con bassi effetti collaterali fuori bersaglio. La sua efficacia, durata, assorbimento orale e targeting sono migliori di quelli di Ibrutinib. Zanubrutinib è approvato per il trattamento di vari linfomi a cellule B e gli studi clinici hanno dimostrato un'eccellente efficacia e tollerabilità nei pazienti affetti da CLL e WM. Nei pazienti con LLC precedentemente trattati, zanubrutinib mostra una migliore efficacia e sicurezza rispetto a Ibrutinib. Attualmente sono in corso studi clinici di fase II su zanubrutinib nella ITP, nella sindrome da anticorpi antifosfolipidi, nelle malattie immunitarie correlate alle IgG4 e nella nefrite da lupus proliferativo attivo. L'effetto terapeutico di zanubrutinib sull'anemia emolitica autoimmune calda refrattaria merita di essere esplorato attraverso la ricerca esplorativa.