Cellule CAR-T universali (BRL-301) nel lupus eritematoso sistemico refrattario

Criterio di inclusione:

1. Fascia di età dai 18 ai 65 anni (soglia compresa), indipendentemente dal sesso; 2. Soggetti con diagnosi di LES secondo i criteri di classificazione 2019 EULAR/ACR SLE; ANA ≥ 1:80, o positivi per anticorpi anti dsDNA e/o anti Sm; 3. Il trattamento di routine è inefficace o la malattia recidiva dopo la remissione. Definizione di trattamento di routine: utilizzare più di due farmaci, inclusi glucocorticoidi (più di 1 mg/kg/die) e ciclofosfamide, e uno o più dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 6 mesi: farmaci antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato , leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e agenti biologici, inclusi rituximab, belizumab o telitacicept 4. Almeno un punteggio BILAG2004 di Classe A o due di Classe B, o entrambi; 5. punteggio SELENA-SLEDAI ≥ 8 punti; 6. L'espressione positiva e il tasso di espressione di CD19 sulle cellule B del sangue periferico determinate mediante citometria a flusso; 7. Le funzioni degli organi importanti soddisfano i seguenti requisiti:

1. La funzione del midollo osseo deve soddisfare: a. Conta dei globuli bianchi ≥ 3 × 109/L;b. Conta dei neutrofili ≥ 1 × 109/L (nessun trattamento con fattore stimolante le colonie nelle 2 settimane precedenti l'esame); c. Piastrine ≥ 50 × 109/L;d. Emoglobina ≥ 80 g/L
2. Funzionalità epatica: alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × ULN; Asparagus cochinchinensis transasi (AST) ≤ 3 × ULN; Bilirubina totale (TBIL) nel siero ≤ 1,5 × ULN (esclusa la sindrome di Gilbert, bilirubina totale ≤ 3,0 × ULN);
3. Funzionalità renale: tasso di clearance della creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/minuto (formula di Cockcroft/Fault) (allegato 2);
4. Funzione di coagulazione: rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5 × ULN, tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN.
5. Funzionalità cardiaca: buona stabilità emodinamica, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 55%; 8. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile le cui partner sessuali femminili sono in età fertile devono adottare misure contraccettive riconosciute dal punto di vista medico o astenersi dal sesso entro almeno 6 mesi dall'infusione di BRL-301; le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un risultato negativo del test sierico dell'HCG entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio e non devono allattare; 9. Disponibilità a partecipare a questo studio clinico, firmare un ICF e completare i follow-up, con buona compliance.

Criteri di esclusione:

1. Avere una storia seria di allergia ai farmaci o costituzione allergica; 2. Esistono o si sospettano funghi, batteri, virus o altre infezioni incontrollabili o che richiedono un trattamento farmacologico per via endovenosa; 3. Malattie del sistema nervoso centrale causate o meno da LES (incluse epilessia, psicosi, sindrome da encefalopatia organica, accidente cerebrovascolare, encefalite, vasculite del sistema nervoso centrale); 4. Individui con malattie cardiache relativamente gravi, come angina pectoris, infarto miocardico, insufficienza cardiaca e aritmia; 5. Soggetti con deficit congenito di immunoglobuline; 6. Altri tumori maligni (esclusi il cancro della pelle non melanoma, il cancro cervicale in situ, il cancro alla vescica e il cancro al seno che sono sopravvissuti per più di 5 anni senza malattia); 7. Soggetti con insufficienza renale allo stadio terminale; 8. Aver ricevuto uno dei seguenti trattamenti per il LES:

1. Il corticosteroide (definito come prednisone o equivalente> 20 mg/giorno) della dose terapeutica è stato utilizzato prima dell'arruolamento o entro 72 ore prima dell'infusione di BRL-301.
2. Utilizzare qualsiasi altro farmaco dello studio clinico per il LES entro 4 settimane prima dell'arruolamento. Tuttavia, se il periodo di trattamento della ricerca è inefficace o la malattia progredisce e sono trascorse almeno 3 emivite prima dell'arruolamento, l'arruolamento è consentito.
3. Aveva ricevuto anticorpi monoclonali anti CD20 (come Rituximab) entro 4 settimane prima dello screening, tetaximab entro 6 settimane o belizumab entro 12 settimane.
4. Precedente terapia con cellule CAR-T o altra terapia con cellule T geneticamente modificate. 9. Soggetti con positività all'antigene di superficie dell'epatite B B (HBsAg) o all'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) e titolo di DNA dell'HBV nel sangue periferico superiore al limite superiore di rilevazione; Pazienti con positività agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e positività all'HCV RNA nel sangue periferico; Persone positive agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); Coloro che sono risultati positivi alla sifilide; 10. Avere malattie mentali e grave deterioramento cognitivo; 11. Coloro che hanno partecipato ad altri studi clinici entro i primi 3 mesi dall'arruolamento; 12. Donne in gravidanza o intenzionate a concepire; 13. Pazienti che non sono idonei per essere inclusi in questo studio come ritenuto dallo sperimentatore per altri motivi.