Test di Nivolumab e BMS-986016 (Relatlimab) come trattamento potenzialmente mirato nei tumori LAG-3+ e con deficit di riparazione del mismatch (MATCH - sottoprotocollo Z1M)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono aver soddisfatto i criteri di idoneità applicabili nel protocollo Master MATCH EAY131/NCI-2015-00054 prima della registrazione al sottoprotocollo di trattamento
• I pazienti devono soddisfare tutti i criteri di ammissibilità del protocollo MATCH Master al momento della registrazione alla fase di trattamento (fase 1, 3, 5, 7)

• I pazienti devono avere un deficit di riparazione del disadattamento basato su uno dei seguenti:

  • Test di riparazione del disadattamento eseguito in qualsiasi laboratorio in condizioni CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) con immunoistochimica (IHC) per MLH1/MSH2 +/-MSH6 +/-PMS2 OPPURE
  • Test dei microsatelliti basato sulla reazione a catena della polimerasi (PCR) utilizzando un test convalidato eseguito in qualsiasi laboratorio in condizioni CLIA OPPURE
  • Determinazione in laboratorio designata MATCH dello stato di riparazione del disadattamento (MMR) mediante sequenziamento dell'acido desossiribonucleico (DNA)

• I pazienti devono avere un'espressione di LAG-3 >= 1% come determinato tramite il protocollo MATCH Master

  • NOTA: per i pazienti che entrano nello studio, tutti i pazienti devono essere sottoposti al test LAG-3 come descritto nel protocollo MATCH Master. Ciò include i pazienti che entrano nello studio tramite il processo di analisi esterno
• I pazienti con melanoma attivo non sono idonei
• I pazienti devono essere sottoposti a un elettrocardiogramma (ECG) entro 8 settimane prima dell'assegnazione del trattamento e non devono presentare anomalie clinicamente importanti nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado)
• I pazienti devono avere la troponina T (TnT) o I (TnI) < 2 volte il limite superiore della norma (ULN). I pazienti con livelli di TnT o TnI compresi tra > 1 e 2 x ULN potranno registrarsi se i livelli ripetuti entro 24 ore sono =< 1 x ULN. Se i livelli di TnT o TnI sono > 1-2 volte ULN entro 24 ore, i pazienti possono essere sottoposti a una valutazione cardiaca ed essere presi in considerazione per il trattamento. Quando non sono disponibili livelli ripetuti entro 24 ore, è necessario ripetere il test il prima possibile. Se i livelli di ripetizione TnT o TnI oltre le 24 ore sono < 2 volte ULN, il paziente può essere sottoposto a valutazione cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento
• I pazienti non devono avere ipersensibilità nota a nivolumab e BMS-986016 o composti con composizione chimica o biologica simile
• I pazienti non devono avere un'anamnesi di grave reazione di ipersensibilità ad alcun anticorpo monoclonale
• I pazienti devono aver avuto una precedente terapia con PD-1/PD-L1 con progressione durante la terapia o entro 6 mesi dal completamento della terapia con inibitori PD-1/PD-L1
• I pazienti non devono avere una storia di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Stevens-Johnson)
• I pazienti non devono aver ricevuto fattori di crescita, inclusi ma non limitati a fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF), eritropoietina, ecc. entro 2 settimane dalla somministrazione del farmaco in studio. È inoltre vietato l'uso di tali agenti durante lo studio. L'uso precedente di fattori di crescita deve essere documentato nell'anamnesi del paziente
• I pazienti non devono avere un'anamnesi di alcuna malattia autoimmune: malattia infiammatoria intestinale (compresa la colite ulcerosa e il morbo di Crohn), artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva (sclerodermia), lupus eritematoso sistemico (LES), vasculite autoimmune (ad es. granulomatosi di Wegener), vasculite centrale sistema nervoso (SNC) o neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (ad es. sindrome di Guillian-Barré, miastenia grave, sclerosi multipla). I pazienti possono arruolarsi se affetti da vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a una condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede si ripresentino in assenza di un fattore scatenante esterno (evento precipitante). L'ingresso di pazienti con diagnosi autoimmune non elencate qui deve essere approvato dal presidente del protocollo
• I pazienti non devono ricevere ossigeno domiciliare supplementare
• I pazienti non devono essere stati precedentemente trattati con inibitori anti-LAG3
• I pazienti non devono avere evidenza di malattia polmonare interstiziale
• Pazienti che necessitano di trattamento con steroidi o altro trattamento immunosoppressivo: i pazienti saranno esclusi se presentano una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive di prednisone > 10 mg al giorno equivalenti a prednisone in assenza di malattia autoimmune attiva
• I pazienti non devono aspettarsi di concepire o generare figli utilizzando metodi contraccettivi accettati ed efficaci o astenendosi da rapporti sessuali per almeno una settimana prima dell'inizio del trattamento e per la durata della partecipazione allo studio. Le pazienti in età fertile devono continuare a utilizzare metodi contraccettivi accettati ed efficaci per 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento previsto dal protocollo. Inoltre, le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 2 settimane prima della registrazione con una sensibilità minima di almeno 50 UI/L e deve essere ripetuto entro 24 ore prima della prima dose di nivolumab e BMS-986016 . Inoltre, i pazienti non devono donare lo sperma durante il trattamento in studio. Questi sostituiscono i requisiti nella sezione di ammissibilità del protocollo EAY131 MASTER riguardante i test di gravidanza e i requisiti di contraccezione.

• I pazienti con infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) possono essere idonei a condizione che abbiano quanto segue:

  • Non deve esserci evidenza di danno epatico clinicamente significativo dovuto all’infezione da virus dell’epatite
  • Per l'HBV, i pazienti devono essere in terapia soppressiva e avere una carica virale dell'HBV non rilevabile
  • Per l'HCV, i pazienti devono essere in terapia soppressiva per l'HCV o aver già completato la terapia che si ritiene abbia eradicato l'HCV

• I pazienti devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

  • I pazienti devono avere un tumore suscettibile alla biopsia visiva guidata o diretta ed essere disposti e in grado di sottoporsi a una biopsia tumorale per ottenere tessuto per la ricerca. La biopsia non deve essere considerata un rischio più che minimo per il paziente OPPURE
  • Il paziente sarà sottoposto a una procedura dovuta a necessità medica prima dell'inizio del trattamento durante il quale il tessuto potrà essere raccolto OPPURE

  • Sono disponibili blocchi di tessuto tumorale fissati in formalina e inclusi in paraffina o vetrini sezionati non colorati per l'invio dopo la preregistrazione. I criteri per la presentazione del tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) sono:

    • Il tessuto deve essere stato raccolto entro 6 mesi prima della preregistrazione alla fase 0
    • La raccolta del tessuto è avvenuta dopo il completamento della terapia con PD-1/PD-L1

    • Il blocco o i blocchi di tessuto tumorale inclusi in paraffina fissati in formalina devono soddisfare i requisiti minimi delineati nel protocollo principale.

      • NOTA: se il tessuto inviato per il test LAG-3 centrale soddisfa questi criteri, non è necessario ulteriore tessuto