Prüfung von Nivolumab und BMS-986016 (Relatlimab) als potenziell zielgerichtete Behandlung bei Krebserkrankungen mit LAG-3+ und Mismatch-Repair-Mangel (MATCH – Unterprotokoll Z1M)

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen vor der Registrierung im Behandlungsunterprotokoll die entsprechenden Zulassungskriterien im Master MATCH-Protokoll EAY131/NCI-2015-00054 erfüllt haben
• Patienten müssen zum Zeitpunkt der Registrierung für den Behandlungsschritt (Schritt 1, 3, 5, 7) alle Zulassungskriterien des MATCH-Master-Protokolls erfüllen.

• Bei den Patienten muss ein Mismatch-Repair-Mangel vorliegen, der auf einem der folgenden Gründe beruht:

  • Mismatch-Repair-Tests werden in jedem Labor unter den Bedingungen des Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) mit Immunhistochemie (IHC) für MLH1/MSH2 +/-MSH6 +/-PMS2 ODER durchgeführt
  • Mikrosatellitentests auf der Basis der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) unter Verwendung eines validierten Tests, der in einem beliebigen Labor unter CLIA-Bedingungen durchgeführt wird ODER
  • Eine von MATCH bezeichnete Laborbestimmung des Mismatch-Repair-Status (MMR) durch Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Sequenzierung

• Patienten müssen eine LAG-3-Expression von >= 1 % aufweisen, wie über das MATCH-Master-Protokoll bestimmt

  • HINWEIS: Bei Patienten, die an der Studie teilnehmen, müssen bei allen Patienten LAG-3-Tests durchgeführt werden, wie im MATCH-Master-Protokoll beschrieben. Dies gilt auch für Patienten, die über das externe Testverfahren in die Studie aufgenommen werden
• Patienten mit aktivem Melanom sind nicht teilnahmeberechtigt
• Bei den Patienten muss innerhalb von 8 Wochen vor Behandlungsbeginn ein Elektrokardiogramm (EKG) durchgeführt werden und es dürfen keine klinisch bedeutsamen Anomalien im Rhythmus, der Erregungsleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades)
• Patienten müssen Troponin T (TnT) oder I (TnI) < 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) haben. Patienten mit TnT- oder TnI-Werten zwischen > 1 und 2 x ULN dürfen sich registrieren, wenn die wiederholten Werte innerhalb von 24 Stunden =< 1 x ULN betragen. Wenn die TnT- oder TnI-Werte innerhalb von 24 Stunden > 1 bis 2 x ULN betragen, kann der Patient einer kardiologischen Untersuchung unterzogen werden und für eine Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn keine Wiederholungswerte innerhalb von 24 Stunden verfügbar sind, sollte so schnell wie möglich ein Wiederholungstest durchgeführt werden. Wenn die TnT- oder TnI-Wiederholungswerte über 24 Stunden hinaus < 2 x ULN betragen, kann der Patient einer kardiologischen Untersuchung unterzogen werden und für eine Behandlung in Betracht gezogen werden
• Bei den Patienten darf keine bekannte Überempfindlichkeit gegen Nivolumab und BMS-986016 oder Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung vorliegen
• Bei den Patienten darf in der Vorgeschichte keine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper aufgetreten sein
• Die Patienten müssen zuvor eine PD-1/PD-L1-Therapie mit Therapiefortschritt oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der PD-1/PD-L1-Inhibitor-Therapie erhalten haben
• Bei den Patienten darf keine Vorgeschichte einer toxischen epidermalen Nekrolyse (Stevens-Johnson-Syndrom) vorliegen.
• Die Patienten dürfen innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments keine Wachstumsfaktoren erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), Erythropoietin usw. Auch die Verwendung solcher Mittel während des Studiums ist verboten. Die vorherige Anwendung von Wachstumsfaktoren sollte in der Krankengeschichte des Patienten dokumentiert werden
• Bei den Patienten darf in der Vorgeschichte keine Autoimmunerkrankung vorliegen: entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose (Sklerodermie), systemischer Lupus erythematodes (SLE), Autoimmunvaskulitis (z. B. Wegener-Granulomatose), zentrale Nervensystem (ZNS) oder motorische Neuropathie, von der angenommen wird, dass sie autoimmunen Ursprungs ist (z. B. Guillian-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis, Multiple Sklerose). Patienten dürfen sich einschreiben, wenn sie an Vitiligo, Diabetes mellitus Typ I, einer verbleibenden Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, an Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder an Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten (auslösendes Ereignis). Die Einreise von Patienten mit hier nicht aufgeführten Autoimmundiagnosen muss vom Protokollleiter genehmigt werden
• Patienten dürfen zu Hause keinen zusätzlichen Sauerstoff erhalten
• Patienten dürfen nicht zuvor mit Anti-LAG3-Inhibitoren behandelt worden sein
• Bei den Patienten dürfen keine Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung vorliegen
• Patienten, die eine Steroidbehandlung oder eine andere immunsuppressive Behandlung benötigen: Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments an einer Erkrankung leiden, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag) erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen > 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Patienten dürfen nicht damit rechnen, Kinder zu zeugen oder zu zeugen, indem sie anerkannte und wirksame Verhütungsmethoden anwenden oder mindestens eine Woche vor Beginn der Behandlung und für die Dauer der Studienteilnahme auf Geschlechtsverkehr verzichten. Patienten im gebärfähigen Alter müssen 5 Monate nach der letzten Dosis der Protokollbehandlung weiterhin anerkannte und wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Darüber hinaus muss bei Patientinnen im gebärfähigen Alter innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung ein negativer Serumschwangerschaftstest mit einer Mindestempfindlichkeit von mindestens 50 IU/L vorliegen und dieser muss innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis von Nivolumab und BMS-986016 wiederholt werden . Patienten dürfen während der Studienbehandlung auch kein Sperma spenden. Diese ersetzen die Anforderungen im EAY131 MASTER-Protokoll-Berechtigungsabschnitt bezüglich Schwangerschaftstests und Verhütungsanforderungen.

• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) können berechtigt sein, sofern sie über Folgendes verfügen:

  • Es dürfen keine Hinweise auf eine klinisch signifikante Leberschädigung durch eine Hepatitis-Virus-Infektion vorliegen
  • Bei HBV müssen die Patienten eine supprimierende Therapie erhalten und eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen
  • Bei HCV müssen die Patienten entweder eine HCV-suppressive Therapie erhalten oder bereits eine Therapie abgeschlossen haben, von der angenommen wird, dass sie HCV ausgerottet hat

• Der Patient muss eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Patienten müssen einen Tumor haben, der für eine bildgesteuerte oder direkte Sehbiopsie geeignet ist, und sie müssen bereit und in der Lage sein, sich einer Tumorbiopsie zu unterziehen, um Gewebe für Forschungszwecke zu gewinnen. Eine Biopsie darf nur als minimales Risiko für den Patienten ODER angesehen werden
  • Der Patient wird sich aufgrund medizinischer Notwendigkeit vor Beginn der Behandlung einem Eingriff unterziehen, bei dem das Gewebe entnommen werden kann ODER

  • Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Tumorgewebeblöcke oder ungefärbte Schnittpräparate können nach der Vorregistrierung eingereicht werden. Kriterien für die Einreichung von formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem (FFPE) Gewebe sind:

    • Das Gewebe muss innerhalb von 6 Monaten vor der Vorregistrierung für Schritt 0 entnommen worden sein
    • Die Gewebeentnahme erfolgte nach Abschluss der PD-1/PD-L1-Therapie

    • Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Tumorgewebeblöcke müssen die im Masterprotokoll festgelegten Mindestanforderungen erfüllen.

      • HINWEIS: Wenn für den zentralen LAG-3-Test eingereichtes Gewebe diese Kriterien erfüllt, ist kein zusätzliches Gewebe erforderlich