Cytotoxiciteit geïnduceerd door tumorlysaat gepulseerde dendritische cellen tegen autologe hepatocellulaire carcinoomcellen

Hepatoma staat op de eerste twee van de kankersterftelijst in Taiwan en er zijn momenteel geen effectieve behandelingsopties voor vergevorderde HCC. Daarom is nieuwe medische interventie nodig om de overleving en kwaliteit van leven van deze patiënten te verbeteren. Dendritische cellen zijn het krachtigste type antigeenpresenterende cellen in het menselijk lichaam en zijn betrokken bij de regulatie van zowel aangeboren als adoptieve immuunresponsen. Aangenomen wordt dat gerijpte antigeenpresenterende cellen die in vitro zijn gepulseerd met geschikte tumor-geassocieerde antigenen onder optimale activeringsomstandigheden een cytotoxische T-lymfocytenrespons tegen tumorcellen zouden kunnen genereren of activeren en daardoor tumorgroei kunnen remmen(1,2).

Hoewel er opwindende resultaten zijn van tumorvaccinatie in diermodellen, ontbreken succesvolle klinische pogingen. Er zijn enkele problemen die moeten worden opgelost, zoals immuundeficiëntie van de kankerpatiënten, defect van T-celreceptoren of de immuunontduiking van tumoren. De werkzaamheid van een tumorvaccin wordt voornamelijk beïnvloed door zowel de heterogeniteit van tumorcellen als de complexiteit van tumorantigenen. Tumorlysaten die meerdere antigenen bevatten, zouden een goede bron van tumorantigenen zijn(3-7). Het doel van deze studie is om het vermogen te onderzoeken van autologe perifere bloedmonocyt-afgeleide dendritische cellen (DC's) van hepatomapatiënten die gepulseerd zijn met autoloog tumorlysaat om ex vivo cytotoxiciteit van T-cellen tegen hepatomacellen op te wekken. We zijn van plan om HCC primaire kweek te doen en DC's worden afgeleid van perifere bloedmonocyten door differentiatie teweeg te brengen met recombinant humane granulocyt macrofaag koloniestimulerende factor (rhGM-CSF) en interleukine-4 (rhIL-4) tot onrijpe DC's. Onrijpe DC's zullen worden gepulseerd met autologe hepatoomcellysaten en gerijpt met behulp van een cytokinecocktail. De expressie van oppervlaktemoleculen op DC's zal worden geanalyseerd door middel van flowcytometrie. Het vermogen van de gepulste DC's om autologe T-celproliferatie te stimuleren zal worden beoordeeld door kleuring met carboxyfluoresceïnediacetaat, succinimidylester (CFSE). De cytotoxiciteit van DC-gestimuleerde T-cellen tegen primair gekweekte hepatomacellen zal worden geschat met behulp van de trypanblauw-uitsluitingstest. Het doel is om het vermogen te onderzoeken van autologe perifere bloedmonocyt-afgeleide dendritische cellen (DC's) van hepatomapatiënten die gepulseerd zijn met autoloog tumorlysaat om ex vivo cytotoxiciteit van T-cellen tegen hepatomacellen op te wekken.

Referentie

1. Liu KJ, Wang CC, Chen LT, Cheng AL, Lin DT, Wu YC, Yu WL, Hung YM, Yang HY, Juang SH, Whang-Peng J. Generatie van carcino-embryonaal antigeen (CEA)-specifieke T-celreacties in HLA -A*0201 en HLA-A*2402 patiënten met darmkanker in een laat stadium na vaccinatie met dendritische cellen beladen met CEA-peptiden. Clin Kanker Res. 15 april 2004; 10 (8): 2645-51. PMID: 15102666
2. Chan RC, Pang XW, Wang YD, Chen WF, Xie Y. Transductie van dendritische cellen met recombinant adenovirus dat codeert voor HCA661 activeert autologe cytotoxische T-lymfocyten om zich op hepatoomcellen te richten. Br J Kreeft. 19 april 2004; 90 (8): 1636-43. PMID: 15083197
3. Iwashita Y, Tahara K, Goto S, Sasaki A, Kai S, Seike M, Chen CL, Kawano K, Kitano S. Een fase I-studie van op autologe dendritische cellen gebaseerde immunotherapie voor patiënten met inoperabele primaire leverkanker. Kanker Immunol Immunother. 2003 maart;52(3):155-61. Epub 2003 februari 06. PMID: 12649744
4. Ladhams A, Schmidt C, Sing G, Butterworth L, Fielding G, Tesar P, Strong R, Leggett B, Powell L, Maddern G, Ellem K, Cooksley G. Behandeling van niet-resectabel hepatocellulair carcinoom met autologe tumor-gepulseerde dendritische cellen . J Gastroenterol Hepatol. 2002 aug;17(8):889-96. PMID: 12164965
5. Parajuli P, Sloan AE. Op dendritische cellen gebaseerde immunotherapie van kwaadaardige gliomen. Kanker investeren. 2004;22(3):405-16. PMID: 15493362
6. Lied SY, Kim HS. Strategieën om op dendritische cellen gebaseerde immunotherapie tegen kanker te verbeteren. Yonsei Med J. 30 juni 2004; 45 Suppl: 48-52. PMID: 15250050
7. Figdor CG, de Vries IJ, Lesterhuis WJ, Melief CJ. Dendritische celimmunotherapie: de weg in kaart. Nat Med. 2004 mei;10(5):475-80. PMID: 15122249